Allograft fibrose na pediatrische harttransplantatie

Er is recent bewijs dat een aanzienlijke raciale ongelijkheid aantoont in uitkomsten na pediatrische harttransplantatie. Verschillen in fibrose of de regulatie ervan kunnen een verklaring bieden voor deze verschillen. Net zoals de pathologische veranderingen van cardiaal bindweefsel in het ischemische hart en in cardiomyopathieën de mening dat de matrix een fundamentele rol speelt in de ventriculaire functie, is het waarschijnlijk dat andere vormen van cardiale disfunctie, zoals die na harttransplantatie, ook gerelateerd kunnen zijn aan veranderingen in de extracellulaire matrix. Fibrose is geïdentificeerd in allotransplantaten na transplantatie, hoewel de mate en significantie met betrekking tot de hartfunctie blijft onduidelijk. Veel van de regulerende stoffen zijn ook geïdentificeerd in de micro-omgeving van het allogene transplantaat na transplantatie, maar hun rol bij collageenafzetting en protease: anti-protease-balans is ook onduidelijk. speculeerde dat individuele, raciale en regionale verschillen in uitkomst na pediatrische harttransplantatie het resultaat kunnen zijn van een onderliggend verschil in fibrose. Dit beïnvloedt op zijn beurt de tolerantie van de ontvanger voor het transplantaat, en uiteindelijk de tijd voordat het transplantaat mislukt. Van de 4227 harttransplantaties bij kinderen die tussen 1987 en 2004 in de VS werden uitgevoerd, waren er 717 Afrikaans-Amerikaans. De mediane transplantaatoverleving voor Afrikaans-Amerikaanse ontvangers was 5,3 jaar vergeleken met 11,0 jaar voor andere ontvangers. Afrikaans-Amerikaanse ontvangers hadden een grotere kans op meer HLA-mismatches, een lager mediane gezinsinkomen. Na correctie voor verschillen in een multivariate analyse, Afrikaans-Amerikaanse ras bleef significant geassocieerd met transplantaatfalen. Hoewel de cellulaire component van het myocardium uitgebreid is bestudeerd, is de extracellulaire matrix minder goed onderzocht of begrepen. Processen van synthese, afbraak en turnover zijn belangrijk voor het begrijpen van de fysiologie van ontwikkeling en hermodellering van weefsels en de pathologie van hypertrofie en fibrose. Collageenfibroblasten zijn verantwoordelijk voor de biosynthese, assemblage en onderhoud van de extracellulaire matrix. Collageen is een van de componenten van de extracellulaire matrix. Hoewel collageeneiwitten voornamelijk dienen als een inerte structurele ondersteuning van bindweefsel, controleren ze ook meerdere cellulaire parameters zoals adhesie, migratie, celvorm, cytoskeletarchitectuur en genexpressie. Fibronectine is een eiwit van de extracellulaire matrix. Fibronectine dient voornamelijk als een adhesief eiwit, waardoor celadhesie aan fibrine, collageen, heparine en proteoglycanen wordt vergemakkelijkt. Fibronectine is belangrijk bij contactremming, celbeweging, celsubstraatadhesie, ontsteking en wondgenezing. Een andere functie van fibronectine kan in de homing van lymfocytische cellen zijn. Transplantaatafstoting is in verband gebracht met infiltratie van ontstekingscellen en lokale afzetting van fibronectine. Het uitvoeren van immunohistochemische analyse voor collageen en fibronectine zal de mate van fibrose bepalen in seriële endomyocardiale biopsieën gedurende de overlevingsduur van het transplantaat Deze gegevens zullen de correlatie bepalen tussen transplantaatfibrose en klinische parameters van de hartfunctie, en zullen verschillen blootleggen in de mate van fibrose die kan bestaan ​​tussen raciale groepen. De interacties tussen cellen, immuunmediatoren, groeifactoren en eiwitten die fibrose reguleren hebben op sommige klinische gebieden goed gedocumenteerd. In de transplantatieliteratuur zijn verschillende punten in de fibrosecascade geïdentificeerd als mogelijk belangrijke regulerende componenten. Deze omvatten transformerende groeifactor-β, tumornecrosefactor-α, remmer van plasminogeenactivator, matrixmetalloproteïnase-2 en matrixmetalloproteïnase-9. Ze hebben allemaal de mogelijkheid om de productie van collageen en fibronectine en de mate van allogene fibrose te beïnvloeden. groeifactor-β heeft veel eigenschappen. TGF-β heeft potentiële waarde als immunosuppressivum in weefsel. Het kan dienen als een ontstekingsremmend middel op basis van zijn vermogen om de groei van zowel T- als B-cellen te remmen. TGF-β heeft het vermogen om de groei te reguleren, afhankelijk van het omringende celtype en of er al dan niet andere groeifactoren aanwezig zijn. TGF-β stimuleert chemotaxis en proliferatie van fibroblasten. induceert fibronectine, chondroïtine / dermatinesulfaat proteoglycanen, collageen en glycoaminoglycanen. TGF-β bevordert de vorming en secretie van proteaseremmers, wat verder bijdraagt ​​aan de accumulatie van collageen. TGF-β verlaagt collagenase, verhoogt weefselremmers van metalloproteïnasen en verhoogt de productie van PAI-1 Er zijn onderzoeken gedaan die TGF-β impliceren bij de pathogenese van fibrose van de kleine luchtwegen die kenmerkend is voor obliteratieve bronchiolitis na longtransplantatie. TGF-β-expressie was hoger bij OB-patiënten in vergelijking met patiënten zonder OB, en positieve TGF-β-kleuring ging vooraf aan de histologische bevestiging van OB na 6 maanden. TGF-β is betrokken als een bijdragende factor aan de overproductie van collageen dat kenmerkend is voor gedilateerde cardiomyopathie. Het is aangetoond dat toediening van neutraliserende antilichamen tegen TGF-β de collageenaccumulatie in wonden beperkt. Tumornecrosefactor-α is een cytotoxisch monokine geproduceerd door macrofagen.TNF-α wordt geassocieerd met de ontstekingsreactie die aanwezig is na blootstelling aan bacterieel endotoxine. TNF-α wordt geproduceerd binnen de eerste drie dagen na wondgenezing. Het vergemakkelijkt de rekrutering van leukocyten, induceert angiogenese en bevordert de proliferatie van fibroblasten. van acute transplantaatafstoting is de dichte afzetting van fibronectine op de transplantaatplaats. Toediening van anti-TNF-α-serum aan de gastheren deed de acute afstoting teniet en verlengde de overleving van het transplantaat. mRNA-expressie van fibronectine. Van bepaalde serineproteasen wordt gedacht dat ze de belangrijkste regulatoren zijn van bindweefselomzetting. evenals fibrine. Van plasma is aangetoond dat het de autoactivering van andere proteïnasen initieert. De activiteit van plasminogeenactivatoren wordt nauw gereguleerd door specifieke remmers. De plasminogeenactivatorremmers zijn mogelijk een van de belangrijkste regulatoren van bindweefselafbraak vanwege hun controle van de snelheid waarmee plasmine wordt gegenereerd in lokale omgevingen. PAI-1 wordt pericellulair gedeponeerd waar het zijn functie is om pericellulaire proteolyse te reguleren. De bindweefselmatrix metalloproteïnase-familie bestaat uit enzymen die zijn afgeleid van mesenchymale cellen en hematopoëtische cellen. Het zijn metaalbindende proteïnasen die worden uitgescheiden in pro-enzym vormen die extracellulaire activering vereisen. De MMP's kunnen worden onderverdeeld in subgroepen, waaronder de interstitiële collagenasen. Deze groep is verantwoordelijk voor het reguleren van het extracellulaire collageen. Hun activiteit wordt verder gereguleerd door een uitgescheiden remmer, weefselremmer van metalloproteïnasen, die een hoge -affiniteit onomkeerbaar complex met de actieve vorm van de MMP. Of matrixproductie en -afbraak al dan niet optreden, hangt af van de relatieve hoeveelheden van de metalloproteïnasen en remmers en ook van het complexe samenspel met serumremmers. In ziektetoestanden waarin de controlemechanismen ongecoördineerd raken, de actie en de aard van MMP-activiteiten kunnen een van de factoren zijn die leiden tot een onevenwichtigheid van de extracellulaire matrix. Studies hebben een verhoogde expressie van verschillende MMP's aangetoond tijdens hart-, nier- en longtransplantaatafstoting. Bij dieren, allotransplantaten in aanwezigheid van MMP -9 vertoonde een lagere cellulaire infiltratie en fibrose dan allograften geoogst van MMP-9-deficiënte ontvangers. Het omgekeerde was waar met MMP-2, wat suggereert dat MMP-2 en MMP-9 verschillende rollen kunnen spelen in het proces van allograftfibrose en afstoting. door immunohistochemische analyse uit te voeren, zullen we de verschillende hoeveelheden van deze potentiële regulerende stoffen in seriële endomyocardiale biopsieën bepalen gedurende de overlevingsduur van het transplantaat. Deze gegevens zullen ons in staat stellen de veranderingen in regulerende factoren te vergelijken met de mate van fibrose in de loop van de tijd. om verschillen in regulering bloot te leggen die kunnen bestaan ​​tussen raciale groepen. Tijdens de isovolumetrische contractiefase van systole ontwikkelt de ventriculaire wanddruk zich snel. Overbrenging van kracht naar het ventrikel moet de myocardiale matrix omvatten. Van de structurele eiwitten in het hart heeft collageen de fysieke eigenschappen die nodig zijn voor krachtoverbrenging naar het ventrikel. Men kan concluderen dat een complex systeem dat voornamelijk bestaat uit collageen noodzakelijk is voor ten minste systolische spanningsverdeling en vastbinden van myocyten aan elkaar tijdens de ruimtelijke translocaties die gepaard gaan met systole. Voor een goede ventriculaire functie moeten aangrenzende myocyten worden uitgerekt tot bijna dezelfde hoeveelheid. niet alleen de totale hoeveelheid aanwezig collageen, maar ook de verdeling kan belangrijk zijn. Toename en afname van collageen zijn waargenomen bij verschillende ziektetoestanden en beïnvloeden de hartfunctie. De pathologische veranderingen van het intrinsieke cardiale bindweefsel in het ischemische hart en bij cardiomyopathieën ondersteunen de opvatting dat de extracellulaire matrix een fundamentele rol speelt in de ventriculaire functie. Ischemische schade aan het myocardium is een door de bloedstroom gemedieerd, tijdsafhankelijk proces. Zelfs bij afwezigheid van weefselnecrose is er omkeerbaar verlies van contractiele functie. Hoewel myocyten morfologisch niet beschadigd wanneer ze worden verdoofd, kunnen ze hun onderlinge verbindingen verliezen door schade aan collageen en de extracellulaire matrix. De individuele cellen bewegen dan ten opzichte van elkaar zonder gecoördineerde, krachtige samentrekkingen te genereren. regio's met afwezig bindweefsel. Bij congestieve cardiomyopathie is er ventriculaire dilatatie, globale wandverdunning en diffuse contractiele disfunctie. Hoewel een significant onderdeel van ventriculaire disfunctie verband kan houden met verlies van contractiele massa, zijn er gebieden met afwezigheid van bindweefsel diermodellen. Het losmaken van myocyten leidt opnieuw tot gebrekkige, ongecoördineerde samentrekkende activiteit. Op dezelfde manier kan het verlies of de beschadiging van intrinsiek bindweefsel verantwoordelijk zijn voor de karakteristieke globale wandverdunning. Dit kan leiden tot een spiraal van progressieve schade; naarmate de ventriculaire holte groter wordt De einddiastolische druk neemt toe, waardoor het bindweefsel verder beschadigd raakt. In tegenstelling tot congestieve cardiomyopathie worden sommige vormen van hartaandoeningen geassocieerd met een verminderde compliantie en verminderde diastolische vulling. Verhoogd collageen is aangetoond in harten met hypertrofie. In plaats van een dunne -wandig verwijd hart, diermodellen demonstreren muurhypertrofie met een kleine ventriculaire holte. Bij patiënten met hypertrofische, obstructieve cardiomyopathie onthulden biopsieën van het septum ernstige myocellulaire hypertrofie, desorganisatie van myocyten en uitgesproken interstitiële collageenafzetting. Er is een toename van alle componenten en desorganisatie in het arrangement. Na het kwantificeren van de mate van fibrose en de verschillende hoeveelheden regulerende stoffen, zullen we deze gegevens correleren met klinische parameters. We zullen veranderingen in fibrose in de loop van de tijd vergelijken met metingen van de hartfunctie en met transplantaatoverleving.