Фиброз аллотрансплантата после детской трансплантации сердца

Недавно были получены данные, свидетельствующие о значительных расовых различиях в исходах после трансплантации сердца у детей. Различия в фиброзе или его регуляции могут объяснить эти различия. считают, что матрикс играет фундаментальную роль в функции желудочков, вполне вероятно, что другие формы сердечной дисфункции, такие как после трансплантации сердца, также могут быть связаны с изменениями во внеклеточном матриксе. Фиброз был выявлен в аллотрансплантатах после трансплантации, хотя степень и значение в отношении сердечной функции остаются неясными. Многие регуляторные вещества также были идентифицированы в микроокружении аллотрансплантата после трансплантации, но их роль в отложении коллагена и балансе протеаза:антипротеаза также неясна. предположили, что индивидуальные, расовые и региональные различия в результатах после трансплантации сердца у детей могут быть результатом лежащих в основе различий в фиброзе. Из 4227 педиатрических трансплантаций сердца, выполненных в США в 1987-2004 гг., 717 были афроамериканцам. Годичная выживаемость трансплантатов не отличалась между группами; 5-летняя выживаемость трансплантатов была значительно ниже среди афроамериканцев по сравнению с другими расовыми группами. Медиана выживаемости трансплантата для афроамериканских реципиентов составила 5,3 года по сравнению с 11,0 годами для других реципиентов. У афроамериканских реципиентов была повышенная вероятность большего количества несовпадений HLA, более низкий средний доход домохозяйства. раса по-прежнему в значительной степени связана с отторжением трансплантата. В то время как клеточный компонент миокарда широко изучен, внеклеточный матрикс менее изучен или изучен. Процессы синтеза, деградации и оборота важны для понимания физиологии развития и ремоделирования. тканей и патологии гипертрофии и фиброза. Коллагеновые фибробласты отвечают за биосинтез, сборку и поддержание внеклеточного матрикса. Коллаген является одним из компонентов внеклеточного матрикса. Хотя белки коллагена служат в первую очередь инертной структурной опорой соединительной ткани, они также контролируют множество клеточных параметров, таких как адгезия, миграция, форма клеток, архитектура цитоскелета и экспрессия генов. белок внеклеточного матрикса. Фибронектин в первую очередь служит адгезивным белком, способствуя адгезии клеток к фибрину, коллагенам, гепарину и протеогликанам. Фибронектин играет важную роль в контактном ингибировании, движении клеток, адгезии клеток к субстрату, воспалении и заживлении ран. Другая функция фибронектина может быть связано с возвращением лимфоцитарных клеток. Отторжение аллотрансплантата было связано с инфильтрацией воспалительных клеток и локальным отложением фибронектина. .Эти данные определят корреляцию между фиброзом аллотрансплантата и клиническими параметрами сердечной функции и выявят различия в степени фиброза, которые могут существовать между расовыми группами. Взаимодействия между клетками, иммунными медиаторами, факторами роста и белками, которые регулируют фиброз, были хорошо задокументированы в некоторых клинических областях. В литературе по трансплантации несколько точек в каскаде фиброза были идентифицированы как потенциально важные регуляторные компоненты. К ним относятся трансформирующий фактор роста-β, фактор некроза опухоли-α, ингибитор активатора плазминогена, матриксная металлопротеиназа-2 и матриксная металлопротеиназа-9. Все они могут влиять на выработку коллагена и фибронектина и степень фиброза аллотрансплантата. Фактор роста-β обладает многими свойствами. TGF-β имеет потенциальную ценность в качестве иммунодепрессанта в тканях. Он может служить противовоспалительным средством благодаря своей способности ингибировать рост как Т-, так и В-клеток. регулировать рост в зависимости от типа окружающих клеток и наличия других факторов роста. TGF-β стимулирует хемотаксис и пролиферацию фибробластов. Как наиболее мощный стимулятор синтеза коллагена, он регулирует отложение внеклеточного матрикса и прикрепление к нему клеток. индуцирует фибронектин, хондроитин/дерматинсульфат протеогликанов, коллаген и гликоаминогликаны. TGF-β способствует образованию и секреции ингибиторов протеазы, дополнительно способствуя накоплению коллагена. Были проведены исследования, показывающие участие TGF-β в патогенезе фиброза мелких дыхательных путей, характерного для облитерирующего бронхиолита после трансплантации легких. Экспрессия TGF-β была выше у пациентов с OB по сравнению с пациентами без OB, и положительное окрашивание TGF-β предшествовало гистологическому исследованию. подтверждение OB через 6 месяцев. TGF-β считается фактором, способствующим перепроизводству коллагена, характерному для дилатационной кардиомиопатии. Было показано, что введение нейтрализующих антител к TGF-β ограничивает накопление коллагена в ранах. Фактор некроза опухоли-α Цитотоксический монокин, продуцируемый макрофагами.TNF-α связан с воспалительной реакцией после воздействия бактериального эндотоксина. TNF-α вырабатывается в течение первых трех дней после заживления раны. Он способствует рекрутированию лейкоцитов, индуцирует ангиогенез и способствует пролиферации фибробластов. острого отторжения аллотрансплантата является плотное отложение фибронектина в месте трансплантата. Введение сыворотки против TNF-α хозяевам устраняло острое отторжение и продлевало выживание аллотрансплантата. Экспрессия мРНК фибронектина. Считается, что некоторые сериновые протеазы являются ключевыми регуляторами оборота соединительной ткани. Активаторы плазминогена генерируют плазмин, сериновую протеазу, которая обладает активностью против ряда макромолекул соединительной ткани, включая фибронектин, протеогликановые основные белки, другие гликопротеины, коллаген, а также фибрин. Было показано, что плазмин инициирует аутоактивацию других протеиназ. Активность активаторов плазминогена тесно регулируется специфическими ингибиторами. Ингибиторы активаторов плазминогена потенциально являются одними из наиболее важных регуляторов деградации соединительной ткани из-за их контроля скорость генерации плазмина в местных условиях. PAI-1 откладывается перицеллюлярно, где его функция заключается в регулировании перицеллюлярного протеолиза. Семейство металлопротеиназ матрикса соединительной ткани состоит из ферментов, полученных из мезенхимальных клеток и гемопоэтических клеток. Это металлсвязывающие протеиназы, секретируемые в проферментах. формы, требующие внеклеточной активации. ММР можно разделить на подгруппы, одной из которых являются интерстициальные коллагеназы. Эта группа отвечает за регуляцию внеклеточного коллагена. необратимый комплекс сродства с активной формой MMP. Происходит ли образование и деградация матрикса, зависит от относительного количества металлопротеиназ и ингибиторов, а также от сложного взаимодействия с ингибиторами сыворотки. При болезненных состояниях, когда механизмы контроля становятся нескоординированными, действие и характер активности ММП могут быть одним из факторов, приводящих к дисбалансу внеклеточного матрикса. Исследования показали повышенную экспрессию некоторых ММП при отторжении сердечного, почечного и легочного аллотрансплантата. У животных аллотрансплантаты в присутствии ММП -9 показали более низкую клеточную инфильтрацию и фиброз, чем аллотрансплантаты, полученные от реципиентов с дефицитом MMP-9. Обратное было верно для MMP-2, предполагая, что MMP-2 и MMP-9 могут играть разные роли в процессе фиброза и отторжения аллотрансплантата. Выполняя иммуногистохимический анализ, мы определим различные количества этих потенциальных регуляторных веществ в серийных эндомиокардиальных биопсиях в течение периода выживания трансплантата. Эти данные позволят нам сравнить изменения регуляторных факторов со степенью фиброза во времени. выявить различия в регуляции, которые могут существовать между расовыми группами. Во время фазы изоволюметрического сокращения систолы давление на стенку желудочка быстро увеличивается. Во время фазы выброса давление передается на полость желудочка. Связанные с выбросом в желудочке происходят геометрические изменения. В передаче силы на желудочек должен участвовать миокардиальный матрикс. Из структурных белков сердца коллаген обладает физическими свойствами, необходимыми для передачи силы на желудочек. Можно заключить, что сложная система, состоящая в основном из коллагена, необходима, по крайней мере, для систолического распределение стресса и связывание миоцитов друг с другом во время пространственных перемещений, сопровождающих систолу. Для правильной функции желудочка смежные миоциты должны быть растянуты примерно на одинаковую величину. Это подразумевает механизм распределения стресса по всей стенке желудочка. не только общее количество или присутствующий коллаген, но и его распределение может быть важным. Увеличение и уменьшение количества коллагена было отмечено при различных болезненных состояниях и влияет на сердечную функцию. Патологические изменения внутренней сердечной соединительной ткани при ишемическом сердце и при кардиомиопатиях. поддерживают точку зрения, что внеклеточный матрикс играет фундаментальную роль в функции желудочков. Ишемическое повреждение миокарда является опосредованным кровотоком, зависящим от времени процессом. Даже при отсутствии некроза ткани имеет место обратимая потеря сократительной функции. Хотя миоциты не морфологически повреждаются при оглушении, они могут терять свои взаимосвязи из-за повреждения коллагена и внеклеточного матрикса. Затем отдельные клетки двигаются относительно друг друга, не вызывая координированных, сильных сокращений. У животных исследования показали систолическое выпячивание, истончение стенки и области отсутствия соединительной ткани. При застойной кардиомиопатии наблюдается дилатация желудочка, глобальное истончение стенки и диффузная сократительная дисфункция. Хотя значительный компонент желудочковой дисфункции может быть связан с потерей сократительной массы, в нормальном миокарде в Модели на животных. Отсоединение миоцитов снова приводит к дефектной, нескоординированной сократительной активности. Аналогичным образом, потеря или повреждение внутренней соединительной ткани может объяснить характерное глобальное истончение стенки. Это может привести к спирали прогрессирующего повреждения по мере увеличения полости желудочка. , конечно-диастолическое давление увеличивается, тем самым вызывая дальнейшее повреждение соединительной ткани. В отличие от застойной кардиомиопатии, некоторые формы сердечных заболеваний связаны со снижением податливости и уменьшением диастолического наполнения. В гипертрофированных сердцах было продемонстрировано увеличение коллагена. расширенное сердце, модели животных демонстрируют гипертрофию стенки с небольшой полостью желудочка. У пациентов с гипертрофической, обструктивной кардиомиопатией биопсия перегородки выявила тяжелую миоцеллюлярную гипертрофию, дезорганизацию миоцитов и выраженное интерстициальное отложение коллагена. дезорганизация в расположении. После количественной оценки степени фиброза и различных количеств регуляторных веществ мы сопоставим эти данные с клиническими параметрами. Мы сравним изменения фиброза с течением времени с измерениями сердечной функции и выживаемостью трансплантата.