Allograft fibrózis gyermekkori szívtranszplantációt követően

A közelmúltban bizonyítékok támasztják alá, hogy jelentős faji különbségek mutatkoznak a gyermekkori szívtranszplantációt követően. A fibrózisban vagy szabályozásában tapasztalható különbségek magyarázatot adhatnak ezekre a különbségekre. Ahogyan a szív kötőszövetének kóros elváltozásai ischaemiás szívben és kardiomiopátiákban is alátámasztják a Mivel a mátrix alapvető szerepet játszik a kamrai működésben, valószínű, hogy a szívelégtelenség egyéb formái, például a szívátültetést követő, szintén összefüggésbe hozhatók az extracelluláris mátrix változásaival. A transzplantációt követő allograftokban fibrózist azonosítottak, bár a szívműködés mértéke és jelentősége továbbra is tisztázatlan. Sok szabályozó anyagot azonosítottak az allograft mikrokörnyezetében is az átültetést követően, de a kollagén lerakódásban és a proteáz: anti-proteáz egyensúlyban betöltött szerepük sem tisztázott. feltételezték, hogy a gyermekkori szívátültetést követő egyéni, faji és regionális különbségek a fibrózis mögött meghúzódó különbségek következményei lehetnek. Ez viszont befolyásolja a recipiens grafttal szembeni toleranciáját, és végső soron a graft kudarcának idejét. Az 1987 és 2004 között az Egyesült Államokban végrehajtott 4227 gyermekkori szívátültetésből 717 afro-amerikai volt. Az 1 éves graft túlélés nem különbözött a csoportok között; az 5 éves graft túlélés szignifikánsan alacsonyabb volt az afroamerikaiak körében, mint más faji csoportokban. Az afro-amerikai recipienseknél a graft túlélési átlaga 5,3 év volt, szemben a többi recipiens 11,0 évével. Az afro-amerikai recipienseknél megnövekedett a valószínűsége annak, hogy több HLA eltérést tapasztaltak, és alacsonyabb volt a háztartások medián jövedelme. Miután egy többváltozós elemzésben kiigazították az eltéréseket, az afro-amerikai A faj továbbra is szignifikánsan összefüggésbe hozható a graft elégtelenségével. Míg a szívizom sejtes komponensét alaposan tanulmányozták, az extracelluláris mátrixot kevésbé vizsgálják vagy értik. A szintézis, a lebomlás és az átalakulás folyamatai fontosak a fejlődés és az átalakulás fiziológiájának megértéséhez A kollagén fibroblasztok felelősek az extracelluláris mátrix bioszintéziséért, összeállításáért és fenntartásáért. A kollagén az extracelluláris mátrix egyik összetevője. Míg a kollagén fehérjék elsősorban a kötőszövet inert szerkezeti támaszaként szolgálnak, számos sejtparamétert is szabályoznak, mint például az adhéziót, a migrációt, a sejt alakját, a citoszkeletális felépítést és a génexpressziót. A fibronektin egy az extracelluláris mátrix fehérje. A fibronektin elsősorban adhéziós fehérjeként szolgál, elősegíti a sejt fibrinhez, kollagénekhez, heparinhoz és proteoglikánokhoz való tapadását. A fibronektin fontos az érintkezés gátlásában, a sejtmozgásban, a sejtszubsztrát adhézióban, a gyulladásban és a sebgyógyulásban. A fibronektin a limfocita sejtek bejuttatásában lehet. Az allograft kilökődést a gyulladásos sejtek infiltrációjával és a fibronektin lokális lerakódásával hozták összefüggésbe. A kollagén és fibronektin immunhisztokémiai elemzése meghatározza a fibrózis mértékét sorozatos endomiokardiális biopsziákban a graft túlélési ideje alatt .Ezek az adatok meghatározzák az allograft fibrózis és a szívműködés klinikai paraméterei közötti összefüggést, és feltárják a fibrózis mértékében fennálló különbségeket a faji csoportok között. A sejtek, az immunmediátorok, a növekedési faktorok és a fibrózist szabályozó fehérjék közötti kölcsönhatások Néhány klinikai területen jól dokumentálták. A transzplantációs irodalomban a fibróziskaszkád számos pontját potenciálisan fontos szabályozó komponensként azonosították. Ezek közé tartozik a transzformáló növekedési faktor-β, a tumor nekrózis faktor-α, a plazminogén aktivátor inhibitor, a mátrix metalloproteináz-2 és a mátrix metalloproteináz-9. Mindegyiknek megvan a lehetősége, hogy befolyásolja a kollagén és a fibronektin termelődését, valamint az allograft fibrózis mértékét. A β növekedési faktornak számos tulajdonsága van. A TGF-β potenciálisan értékes immunszuppresszáns a szövetekben. Gyulladáscsökkentő szerként szolgálhat, mivel képes mind a T-, mind a B-sejtek növekedését gátolni. A TGF-β képes a növekedés szabályozására a környező sejttípustól és attól függően, hogy vannak-e más növekedési faktorok. A TGF-β serkenti a fibroblasztok kemotaxisát és proliferációját. A kollagénszintézis legerősebb stimulátoraként szabályozza az extracelluláris mátrix lerakódását és a sejthez való kötődést. fibronektin, kondroitin/dermatin-szulfát proteoglikánokat, kollagént és glikoaminoglikánokat indukál. A TGF-β elősegíti a proteáz inhibitorok képződését és szekrécióját, hozzájárulva a kollagén felhalmozódásához. A TGF-β csökkenti a kollagenázt, növeli a szöveti PAI-1 termelődését, és növeli a metalloproteinázok termelését .Tüdőtranszplantációt követő obliteratív bronchiolitisre jellemző kislégúti fibrózis patogenezisében végeztek vizsgálatokat. A TGF-β expresszió magasabb volt az OB betegekben, mint a nem OB betegekben, és a pozitív TGF-β festődés megelőzte a szövettani képet. az OB megerősítése 6 hónapig. A TGF-β szerepet játszik a tágult kardiomiopátiára jellemző kollagén túltermelésben. A TGF-β elleni semlegesítő antitestek beadása korlátozza a kollagén felhalmozódását a sebekben.Tumor nekrózis faktor-α a makrofágok által termelt citotoxikus monokin.A TNF-α a bakteriális endotoxinnak való kitettséget követően kialakuló gyulladásos válaszhoz kapcsolódik. A TNF-α a sebgyógyulás első három napjában termelődik. Megkönnyíti a leukociták felszaporodását, angiogenezist indukál, és elősegíti a fibroblasztok proliferációját. Állatmodellekben ez egy kiemelkedő tulajdonság Az akut allograft kilökődés a fibronektin sűrű lerakódása a graft helyén. Az anti-TNF-α szérum beadása a gazdaszervezetbe megszüntette az akut kilökődést és meghosszabbította az allograft túlélést. Az intragraft TNF-α szintjének csökkenése és leszabályozása kísérte. fibronektin mRNS expressziója. Egyes szerin proteázokról úgy gondolják, hogy a kötőszöveti forgalom kulcsfontosságú szabályozói. A plazminogén aktivátorok plazmint termelnek, egy szerin proteázt, amely számos kötőszöveti makromolekula ellen hat, beleértve a fibronektint, a proteoglikán magfehérjéket, egyéb glikoproteineket, kollagént valamint a fibrin.A plazminról kimutatták, hogy beindítja más proteinázok autoaktivációját.A plazminogén aktivátorok aktivitását specifikus inhibitorok szigorúan szabályozzák.A plazminogén aktivátor inhibitorok potenciálisan a kötőszöveti degradáció egyik legfontosabb szabályozói, mivel szabályozzák a plazminképződés sebessége helyi környezetben. A PAI-1 pericellulárisan rakódik le, ahol a feladata a pericelluláris proteolízis szabályozása. A kötőszöveti mátrix metalloproteináz családja mezenchimális sejtekből és hematopoetikus sejtekből származó enzimekből áll. Proenzimben szekretált fémkötő proteinázok extracelluláris aktiválást igénylő formák.Az MMP-k alcsoportokra oszthatók, amelyek közül az egyik az intersticiális kollagenázok. Ez a csoport felelős az extracelluláris kollagén szabályozásáért. Aktivitásukat tovább szabályozza egy kiválasztott inhibitor, a metalloproteinázok szöveti inhibitora, amely magas -affinitás irreverzibilis komplex az MMP aktív formájával. Az, hogy a mátrix termelése és lebomlása bekövetkezik-e, a metalloproteinázok és inhibitorok relatív mennyiségétől, valamint a széruminhibitorokkal való komplex kölcsönhatástól függ. Olyan betegségekben, amikor a kontrollmechanizmusok koordinálatlanná válnak, az MMP aktivitások hatása és természete lehet az egyik olyan tényező, amely az extracelluláris mátrix egyensúlyának felbomlásához vezet. Tanulmányok kimutatták, hogy számos MMP fokozott expressziója a szív, vese és tüdő allograft kilökődése során. Állatoknál az allograftok MMP jelenlétében -9 alacsonyabb sejtinfiltrációt és fibrózist mutatott, mint az MMP-9-hiányos recipiensekből gyűjtött allograftok. Az MMP-2 esetében ez fordítva volt, ami arra utal, hogy az MMP-2 és az MMP-9 eltérő szerepet játszhat az allograft fibrózisának és kilökődésének folyamatában. immunhisztokémiai analízist végezve meghatározzuk ezeknek a potenciális szabályozó anyagoknak a különböző mennyiségét sorozatos endomiokardiális biopsziákban a graft túlélési ideje alatt. Ezek az adatok lehetővé teszik számunkra, hogy összehasonlítsuk a szabályozó tényezők változásait a fibrózis mértékével az idő múlásával. Lehetővé teszi számunkra, hogy a faji csoportok közötti szabályozási különbségek feltárására.A szisztolé izovolummetriás kontrakciós fázisában a kamrafal nyomása gyorsan fejlődik.Az ejekciós fázis során a nyomás a kamraüregbe kerül.Az ejekcióval összefüggésben geometriai változások következnek be a kamrában. Az erőnek a kamrába való átvitelének a szívizom mátrixát kell érintenie. A szív szerkezeti fehérjéi közül a kollagén rendelkezik azokkal a fizikai tulajdonságokkal, amelyek szükségesek ahhoz, hogy a kamrába erőt közvetítsenek. Megállapítható, hogy legalább a szisztolés folyamathoz egy elsősorban kollagénből álló komplex rendszerre van szükség. stresszeloszlás és a szívizomsejtek egymáshoz kötése a szisztolát kísérő térbeli transzlokációk során. A megfelelő kamrai működés érdekében a szomszédos izomsejteket közel azonos mértékre kell megnyújtani. Ez magában foglalja a stresszeloszlás mechanizmusát a teljes kamrafalon. Úgy tűnik, hogy nemcsak a jelenlévő kollagén teljes mennyisége, hanem eloszlása ​​is fontos lehet. A kollagénszint növekedését és csökkenését különböző betegségi állapotokban figyelték meg, és hatással vannak a szívműködésre. A szív belső kötőszövetének kóros elváltozásai ischaemiás szívben és kardiomiopátiákban alátámasztják azt a nézetet, hogy az extracelluláris mátrix alapvető szerepet játszik a kamrai működésben.A szívizom iszkémiás károsodása egy véráramlás által közvetített, időfüggő folyamat. Még szöveti nekrózis hiányában is visszafordítható a kontraktilis funkció elvesztése. Bár a myocyták morfológiailag nem károsodnak a kábítás során, elveszíthetik kapcsolataikat a kollagén és az extracelluláris mátrix károsodása miatt. Ezután az egyes sejtek egymáshoz képest elmozdulnak anélkül, hogy összehangolt, erőteljes összehúzódásokat generálnának. Állatokon a vizsgálatok kimutatták a szisztolés kidudorodását, a fal elvékonyodását és a kötőszövet hiányzó régiói. Pangásos kardiomiopátia esetén a kamrai tágulás, a globális fal elvékonyodása és a diffúz kontraktilis diszfunkció. Bár a kamrai diszfunkció jelentős összetevője összefügghet a kontraktilis tömeg elvesztésével, a normál szívizomban vannak kötőszövethiányos régiók. állatmodellek. A szívizomsejtek szétkapcsolása ismét hibás, koordinálatlan kontraktilis aktivitáshoz vezet. Hasonlóképpen a belső kötőszövet elvesztése vagy károsodása okozhatja a jellegzetes globális fal elvékonyodását. Ez progresszív károsodás spiráljához vezethet; a kamraüreg megnagyobbodásával ,emelkedik a végdiasztolés nyomás, ami további sérülést okoz a kötőszövetben. A pangásos kardiomiopátiával ellentétben a szívbetegségek bizonyos formái csökkent együttműködéssel és csökkent diasztolés telődéssel járnak. Megnövekedett kollagénszintet mutattak ki hipertrófiás szívekben. -falú tágult szív, az állatmodellek fali hipertrófiát mutatnak kis kamrai üreggel.Hipertrófiás, obstruktív kardiomiopátiában szenvedő betegeknél a septum biopsziája súlyos myocelluláris hipertrófiát, izomsejtek dezorganizációját és kifejezett intersticiális kollagénlerakódást mutatott ki. Növekszik az összes komponens és A fibrózis mértékének és a szabályozó anyagok különböző mennyiségének számszerűsítése után ezeket az adatokat a klinikai paraméterekkel viszonyítjuk. Összehasonlítjuk a fibrózis időbeli változásait a szívműködés mérésével és a graft túlélésével.