Allotransplantatfibrose nach pädiatrischer Herztransplantation

Es liegen aktuelle Erkenntnisse vor, die auf erhebliche Rassenunterschiede bei den Ergebnissen nach einer pädiatrischen Herztransplantation hinweisen. Unterschiede in der Fibrose oder ihrer Regulation könnten eine Erklärung für diese Unterschiede sein. Ebenso wie die pathologischen Veränderungen des kardialen Bindegewebes im ischämischen Herzen und bei Kardiomyopathien dies unterstützen Da die Matrix eine grundlegende Rolle bei der ventrikulären Funktion spielt, ist es wahrscheinlich, dass auch andere Formen der Herzfunktionsstörung, beispielsweise nach einer Herztransplantation, mit Veränderungen in der extrazellulären Matrix zusammenhängen. Allerdings wurde bei Allotransplantaten nach einer Transplantation eine Fibrose festgestellt Der Grad und die Bedeutung im Verhältnis zur Herzfunktion bleiben unklar. Viele der regulatorischen Substanzen wurden auch in der Mikroumgebung des Allotransplantats nach der Transplantation identifiziert, aber ihre Rolle bei der Kollagenablagerung und dem Protease-Anti-Protease-Gleichgewicht ist ebenfalls unklar. Das war der Fall spekulierten, dass individuelle, rassische und regionale Ungleichheiten im Ergebnis nach einer pädiatrischen Herztransplantation das Ergebnis eines zugrunde liegenden Unterschieds in der Fibrose sein könnten. Dies wiederum beeinflusst die Toleranz des Empfängers gegenüber dem Transplantat und letztendlich die Zeit bis zum Versagen des Transplantats. Von den 4.227 pädiatrischen Herztransplantationen, die zwischen 1987 und 2004 in den USA durchgeführt wurden, waren 717 Afroamerikaner. Die 1-Jahres-Transplantatüberlebensrate unterschied sich nicht zwischen den Gruppen; die 5-Jahres-Transplantatüberlebensrate war bei Afroamerikanern im Vergleich zu anderen Rassengruppen signifikant niedriger. Die mittlere Transplantatüberlebenszeit bei afroamerikanischen Empfängern betrug 5,3 Jahre im Vergleich zu 11,0 Jahren bei anderen Empfängern. Afroamerikanische Empfänger hatten eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für mehr HLA-Nichtübereinstimmungen und ein niedrigeres mittleres Haushaltseinkommen. Nach Bereinigung um Unterschiede in einer multivariaten Analyse, Afroamerikaner Rasse blieb weiterhin signifikant mit Transplantatversagen verbunden. Während die zelluläre Komponente des Myokards umfassend untersucht wurde, ist die extrazelluläre Matrix weniger gut untersucht oder verstanden. Prozesse der Synthese, des Abbaus und des Umsatzes sind wichtig für das Verständnis der Physiologie der Entwicklung und des Umbaus von Geweben und der Pathologie von Hypertrophie und Fibrose. Kollagenfibroblasten sind für die Biosynthese, den Aufbau und die Aufrechterhaltung der extrazellulären Matrix verantwortlich. Kollagen ist einer der Bestandteile der extrazellulären Matrix. Während Kollagenproteine ​​in erster Linie als inerte strukturelle Unterstützung des Bindegewebes dienen, steuern sie auch mehrere zelluläre Parameter wie Adhäsion, Migration, Zellform, Zytoskelettarchitektur und Genexpression. Fibronektin ist ein Protein der extrazellulären Matrix. Fibronektin dient in erster Linie als adhäsives Protein und erleichtert die Zelladhäsion an Fibrin, Kollagene, Heparin und Proteoglykane. Fibronektin ist wichtig bei der Kontakthemmung, Zellbewegung, Zell-Substrat-Adhäsion, Entzündung und Wundheilung. Eine weitere Funktion Die Abstoßung von Fibronektin kann sich in der Ansiedlung lymphozytärer Zellen befinden. Die Abstoßung von Allotransplantaten wurde mit der Infiltration von Entzündungszellen und der lokalen Ablagerung von Fibronektin in Verbindung gebracht. Die Durchführung einer immunhistochemischen Analyse auf Kollagen und Fibronektin wird den Grad der Fibrose in seriellen Endomyokardbiopsien über die Dauer des Transplantatüberlebens bestimmen .Diese Daten werden die Korrelation zwischen Allotransplantat-Fibrose und klinischen Parametern der Herzfunktion bestimmen und Unterschiede im Grad der Fibrose aufdecken, die zwischen Rassengruppen bestehen können. Die Wechselwirkungen zwischen Zellen, Immunmediatoren, Wachstumsfaktoren und Proteinen, die die Fibrose regulieren, haben in einigen klinischen Bereichen gut dokumentiert. In der gesamten Transplantationsliteratur wurden mehrere Punkte in der Fibrosekaskade als potenziell wichtige regulatorische Komponenten identifiziert. Dazu gehören der transformierende Wachstumsfaktor β, der Tumornekrosefaktor α, der Plasminogenaktivator-Inhibitor, die Matrix-Metalloproteinase-2 und die Matrix-Metalloproteinase-9. Alle haben die Möglichkeit, die Produktion von Kollagen und Fibronektin sowie den Grad der Allotransplantatfibrose zu beeinflussen. Transformieren Wachstumsfaktor-β hat viele Eigenschaften. TGF-β hat potenziellen Wert als Immunsuppressivum im Gewebe. Aufgrund seiner Fähigkeit, das Wachstum von T- und B-Zellen zu hemmen, kann es als entzündungshemmendes Mittel dienen. TGF-β hat die Fähigkeit zur Regulierung des Wachstums abhängig vom umgebenden Zelltyp und davon, ob andere Wachstumsfaktoren vorhanden sind oder nicht. TGF-β stimuliert die Chemotaxis und Proliferation von Fibroblasten. Als stärkster Stimulator der Kollagensynthese reguliert es die Ablagerung der extrazellulären Matrix und die Zellanhaftung daran induziert Fibronektin, Chondroitin/Dermatinsulfat-Proteoglykane, Kollagen und Glykoaminoglykane. TGF-β fördert die Bildung und Sekretion von Proteaseinhibitoren und trägt so zur Kollagenakkumulation bei. TGF-β verringert Kollagenase, erhöht die Gewebeinhibitoren von Metalloproteinasen und erhöht die PAI-1-Produktion Es wurden Studien durchgeführt, die TGF-β mit der Pathogenese der Fibrose der kleinen Atemwege in Verbindung bringen, die für eine obliterative Bronchiolitis nach einer Lungentransplantation charakteristisch ist. Die TGF-β-Expression war bei OB-Patienten höher als bei Patienten ohne OB, und eine positive TGF-β-Färbung ging der histologischen Untersuchung voraus Bestätigung der OB nach 6 Monaten. TGF-β wurde als Faktor angesehen, der zur Überproduktion von Kollagen beiträgt, die für die dilatative Kardiomyopathie charakteristisch ist. Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung neutralisierender Antikörper gegen TGF-β die Kollagenansammlung in Wunden begrenzt. Tumornekrosefaktor-α ist ein zytotoxisches Monokin, das von Makrophagen produziert wird.TNF-α ist mit der Entzündungsreaktion verbunden, die nach der Exposition gegenüber bakteriellem Endotoxin auftritt. TNF-α wird innerhalb der ersten drei Tage der Wundheilung produziert. Es erleichtert die Rekrutierung von Leukozyten, induziert Angiogenese und fördert die Fibroblastenproliferation. In Tiermodellen ein herausragendes Merkmal Der Grund für die akute Abstoßung von Allotransplantaten ist die dichte Ablagerung von Fibronektin an der Transplantatstelle. Die Verabreichung von Anti-TNF-α-Serum an die Wirte hob die akute Abstoßung auf und verlängerte das Überleben des Allotransplantats. Sie ging mit einer Abnahme der TNF-α-Spiegel innerhalb des Transplantats einher und wurde herunterreguliert Fibronektin-mRNA-Expression. Bestimmte Serinproteasen gelten als Schlüsselregulatoren des Bindegewebsumsatzes. Plasminogenaktivatoren erzeugen Plasmin, eine Serinprotease, die gegen eine Reihe von Bindegewebsmakromolekülen aktiv ist, darunter Fibronektin, Proteoglycan-Kernproteine, andere Glykoproteine, Kollagen, sowie Fibrin. Es wurde gezeigt, dass Plasmin die Autoaktivierung anderer Proteinasen initiiert. Die Aktivität von Plasminogenaktivatoren wird durch spezifische Inhibitoren genau reguliert. Die Plasminogenaktivator-Inhibitoren sind aufgrund ihrer Kontrolle potenziell einer der wichtigsten Regulatoren des Bindegewebsabbaus die Rate der Plasminerzeugung in lokalen Umgebungen. PAI-1 wird perizellulär abgelagert, wo seine Funktion darin besteht, die perizelluläre Proteolyse zu regulieren. Die Familie der Bindegewebsmatrix-Metalloproteinasen besteht aus Enzymen, die aus mesenchymalen Zellen und hämatopoetischen Zellen stammen. Es handelt sich um metallbindende Proteinasen, die in Proenzymen sezerniert werden Formen, die eine extrazelluläre Aktivierung erfordern. Die MMPs können in Untergruppen unterteilt werden, darunter die interstitiellen Kollagenasen. Diese Gruppe ist für die Regulierung des extrazellulären Kollagens verantwortlich. Ihre Aktivität wird weiter durch einen sekretierten Inhibitor, den Gewebeinhibitor der Metalloproteinasen, reguliert, der ein Hoch bildet -Affinitätskomplex mit der aktiven Form des MMP. Ob Matrixproduktion und -abbau stattfinden oder nicht, hängt von den relativen Mengen der Metalloproteinasen und Inhibitoren sowie vom komplexen Zusammenspiel mit Seruminhibitoren ab. Bei Krankheitszuständen, bei denen die Kontrollmechanismen unkoordiniert werden, Die Wirkung und Art der MMP-Aktivitäten können einer der Faktoren sein, die zu einem Ungleichgewicht der extrazellulären Matrix führen. Studien haben eine erhöhte Expression mehrerer MMPs während der Abstoßung von Herz-, Nieren- und Lungen-Allotransplantaten gezeigt. Bei Tieren wurden Allotransplantate in Gegenwart von MMP durchgeführt -9 zeigte eine geringere zelluläre Infiltration und Fibrose als Allotransplantate, die von Empfängern mit MMP-9-Mangel geerntet wurden. Das Gegenteil war bei MMP-2 der Fall, was darauf hindeutet, dass MMP-2 und MMP-9 möglicherweise unterschiedliche Rollen im Prozess der Allotransplantatfibrose und -abstoßung spielen. Von Mithilfe einer immunhistochemischen Analyse werden wir die verschiedenen Mengen dieser potenziellen regulatorischen Substanzen in seriellen Endomyokardbiopsien über die Dauer des Transplantatüberlebens bestimmen. Diese Daten werden es uns ermöglichen, die Veränderungen der regulatorischen Faktoren mit dem Grad der Fibrose im Laufe der Zeit zu vergleichen. Dies wird uns ermöglichen um Unterschiede in der Regulierung aufzudecken, die möglicherweise zwischen Rassengruppen bestehen. Während der isovolumetrischen Kontraktionsphase der Systole entwickelt sich der Ventrikelwanddruck schnell. Während der Ejektionsphase wird Druck auf die Ventrikelhöhle übertragen. Im Zusammenhang mit der Ejektion treten geometrische Veränderungen im Ventrikel auf. Die Kraftübertragung auf den Ventrikel muss über die Myokardmatrix erfolgen. Von den Strukturproteinen im Herzen verfügt Kollagen über die physikalischen Eigenschaften, die für die Kraftübertragung auf den Ventrikel erforderlich sind. Man kann daraus schließen, dass ein komplexes System, das hauptsächlich aus Kollagen besteht, zumindest für den systolischen Zustand notwendig ist Stressverteilung und Anbindung von Myozyten aneinander während der räumlichen Translokationen, die mit der Systole einhergehen. Für eine ordnungsgemäße ventrikuläre Funktion müssen benachbarte Myozyten nahezu gleich stark gedehnt werden. Dies impliziert einen Mechanismus zur Stressverteilung über die gesamte Ventrikelwand. Es scheint so Nicht nur die Gesamtmenge oder das vorhandene Kollagen, sondern auch die Verteilung kann wichtig sein. Zu- und Abnahmen des Kollagens wurden bei verschiedenen Krankheitszuständen festgestellt und wirken sich auf die Herzfunktion aus. Die pathologischen Veränderungen des intrinsischen Herzbindegewebes im ischämischen Herzen und bei Kardiomyopathien unterstützen die Ansicht, dass die extrazelluläre Matrix eine grundlegende Rolle bei der ventrikulären Funktion spielt. Die ischämische Schädigung des Myokards ist ein durch den Blutfluss vermittelter, zeitabhängiger Prozess. Selbst ohne Gewebenekrose kommt es zu einem reversiblen Verlust der kontraktilen Funktion. Obwohl Myozyten werden bei Betäubung nicht morphologisch geschädigt, sie können ihre Verbindungen durch Schädigung des Kollagens und der extrazellulären Matrix verlieren Regionen mit fehlendem Bindegewebe. Bei der kongestiven Kardiomyopathie kommt es zu einer Ventrikeldilatation, einer Verdünnung der globalen Wand und einer diffusen kontraktilen Dysfunktion. Obwohl eine wesentliche Komponente der ventrikulären Dysfunktion mit dem Verlust der kontraktilen Masse zusammenhängen kann, gibt es im normalen Myokard Regionen ohne Bindegewebe Tiermodelle. Die Loslösung der Myozyten führt erneut zu fehlerhafter, unkoordinierter kontraktiler Aktivität. Ebenso kann der Verlust oder die Beschädigung von intrinsischem Bindegewebe für die charakteristische globale Wandverdünnung verantwortlich sein. Dies kann zu einer Spirale fortschreitender Schäden führen, wenn sich die Ventrikelhöhle vergrößert ,Der enddiastolische Druck steigt an und verursacht dadurch eine weitere Schädigung des Bindegewebes. Im Gegensatz zur kongestiven Kardiomyopathie sind einige Formen von Herzerkrankungen mit einer verminderten Compliance und einer verminderten diastolischen Füllung verbunden. Bei hypertrophierten Herzen wurde ein erhöhter Kollagengehalt nachgewiesen Bei Patienten mit hypertropher, obstruktiver Kardiomyopathie zeigten Biopsien des Septums eine schwere myozelluläre Hypertrophie, Myozyten-Desorganisation und ausgeprägte interstitielle Kollagenablagerung. Es kommt zu einem Anstieg aller Komponenten und Desorganisation in der Anordnung. Nach der Quantifizierung des Fibrosegrades und der verschiedenen Mengen an regulatorischen Substanzen werden wir diese Daten mit klinischen Parametern korrelieren. Wir werden Veränderungen der Fibrose im Laufe der Zeit mit Messungen der Herzfunktion und mit dem Transplantatüberleben vergleichen.