Fibrosi allotrapianto dopo trapianto cardiaco pediatrico

Ci sono state prove recenti che dimostrano una significativa disparità razziale negli esiti dopo il trapianto di cuore pediatrico. Le differenze nella fibrosi o nella sua regolazione possono offrire una spiegazione a queste differenze. Proprio come le alterazioni patologiche del tessuto connettivo cardiaco nel cuore ischemico e nelle cardiomiopatie supportano la visto che la matrice svolge un ruolo fondamentale nella funzione ventricolare, è probabile che anche altre forme di disfunzione cardiaca, come quella successiva al trapianto di cuore, possano essere correlate a cambiamenti nella matrice extracellulare. il grado e il significato relativo alla funzione cardiaca rimane poco chiaro. Molte delle sostanze regolatrici sono state identificate anche nel microambiente dell'allotrapianto dopo il trapianto, ma il loro ruolo nella deposizione di collagene e nella proteasi: anche l'equilibrio anti-proteasi non è chiaro. ha ipotizzato che le disparità individuali, razziali e regionali nel risultato dopo il trapianto di cuore pediatrico possano essere il risultato di una differenza sottostante nella fibrosi. Ciò a sua volta influenza la tolleranza del ricevente all'innesto e, in definitiva, il tempo per il fallimento dell'innesto. Dei 4227 trapianti di cuore pediatrici eseguiti negli Stati Uniti dal 1987 al 2004, 717 erano afroamericani. La sopravvivenza del trapianto a 1 anno non differiva tra i gruppi; la sopravvivenza del trapianto a 5 anni era significativamente inferiore tra gli afroamericani rispetto ad altri gruppi razziali. La sopravvivenza mediana dell'innesto per i riceventi afroamericani era di 5,3 anni rispetto a 11,0 anni per gli altri riceventi. I riceventi afroamericani avevano una maggiore probabilità di maggiori disallineamenti HLA, un reddito familiare medio inferiore. la razza è rimasta significativamente associata al fallimento del trapianto. Mentre la componente cellulare del miocardio è stata ampiamente studiata, la matrice extracellulare è meno ben esaminata o compresa. I processi di sintesi, degradazione e turnover sono importanti per la comprensione della fisiologia dello sviluppo e del rimodellamento dei tessuti e la patologia dell'ipertrofia e della fibrosi. I fibroblasti di collagene sono responsabili della biosintesi, dell'assemblaggio e del mantenimento della matrice extracellulare. Il collagene è uno dei componenti della matrice extracellulare. Mentre le proteine ​​del collagene servono principalmente come supporto strutturale inerte del tessuto connettivo, controllano anche molteplici parametri cellulari come l'adesione, la migrazione, la forma cellulare, l'architettura del citoscheletro e l'espressione genica. La fibronectina è un proteina della matrice extracellulare. La fibronectina serve principalmente come proteina adesiva, facilitando l'adesione cellulare alla fibrina, ai collageni, all'eparina e ai proteoglicani. La fibronectina è importante nell'inibizione del contatto, nel movimento cellulare, nell'adesione cellula-substrato, nell'infiammazione e nella guarigione delle ferite. Un'altra funzione di fibronectina può trovarsi nell'homing delle cellule linfocitarie. Il rigetto dell'allotrapianto è stato associato all'infiltrazione di cellule infiammatorie e alla deposizione locale di fibronectina. L'esecuzione di analisi immunoistochimiche per collagene e fibronectina determinerà il grado di fibrosi nelle biopsie endomiocardiche seriali per tutta la durata della sopravvivenza dell'innesto Questi dati determineranno la correlazione tra la fibrosi dell'allotrapianto e i parametri clinici della funzione cardiaca e sveleranno le differenze nel grado di fibrosi che possono esistere tra i gruppi razziali. Le interazioni tra cellule, mediatori immunitari, fattori di crescita e proteine ​​che regolano la fibrosi hanno stato ben documentato in alcune aree cliniche. In tutta la letteratura sui trapianti, diversi punti nella cascata della fibrosi sono stati identificati come potenziali importanti componenti regolatori. Questi includono il fattore di crescita trasformante-β, il fattore di necrosi tumorale-α, l'inibitore dell'attivatore del plasminogeno, la metalloproteinasi-2 della matrice e la metalloproteinasi-9 della matrice. Tutti hanno la possibilità di influenzare la produzione di collagene e fibronectina e il grado di fibrosi dell'allotrapianto. Trasformazione il fattore di crescita-β ha molte proprietà. Il TGF-β ha un valore potenziale come immunosoppressore nei tessuti. Può fungere da agente antinfiammatorio in base alla sua capacità di inibire la crescita delle cellule T e B. Il TGF-β ha la capacità per regolare la crescita a seconda del tipo di cellula circostante e della presenza o meno di altri fattori di crescita. Il TGF-β stimola la chemiotassi e la proliferazione dei fibroblasti. induce fibronectina, condroitin/dermatin solfato proteoglicani, collagene e glicoaminoglicani. Il TGF-β promuove la formazione e la secrezione di inibitori della proteasi, contribuendo ulteriormente all'accumulo di collagene. Il TGF-β diminuisce la collagenasi, aumenta gli inibitori tissutali delle metalloproteinasi e aumenta la produzione di PAI-1 Sono stati condotti studi che implicano il TGF-β nella patogenesi della fibrosi delle piccole vie aeree caratteristica della bronchiolite obliterante in seguito a trapianto di polmone. L'espressione del TGF-β era più alta nei pazienti con OB rispetto ai pazienti senza OB e la colorazione positiva del TGF-β ha preceduto l'esame istologico conferma di OB entro 6 mesi. Il TGF-β è stato implicato come un fattore che contribuisce alla sovrapproduzione di collagene caratteristica della cardiomiopatia dilatativa. È stato dimostrato che la somministrazione di anticorpi neutralizzanti contro il TGF-β limita l'accumulo di collagene nelle ferite. Fattore di necrosi tumorale-α è una monochina citotossica prodotta dai macrofagi.Il TNF-α è associato alla risposta infiammatoria presente in seguito all'esposizione all'endotossina batterica. Il TNF-α viene prodotto entro i primi tre giorni dalla guarigione della ferita. Facilita il reclutamento dei leucociti, induce l'angiogenesi e promuove la proliferazione dei fibroblasti. Nei modelli animali, una caratteristica importante del rigetto acuto dell'allotrapianto è il denso deposito di fibronectina nel sito dell'innesto. La somministrazione di siero anti-TNF-α negli ospiti ha abrogato il rigetto acuto e la sopravvivenza prolungata dell'allotrapianto. Espressione dell'mRNA della fibronectina. Si ritiene che alcune serina proteasi siano i regolatori chiave del turnover del tessuto connettivo. Gli attivatori del plasminogeno generano plasmina, una serina proteasi, che ha attività contro un numero di macromolecole del tessuto connettivo, tra cui fibronectina, proteine ​​del nucleo proteoglicano, altre glicoproteine, collagene, così come la fibrina. È stato dimostrato che la plasmina avvia l'autoattivazione di altre proteinasi. L'attività degli attivatori del plasminogeno è strettamente regolata da inibitori specifici. Gli inibitori dell'attivatore del plasminogeno sono potenzialmente uno dei più importanti regolatori della degradazione del tessuto connettivo a causa del loro controllo di il tasso di generazione della plasmina negli ambienti locali. PAI-1 è depositato pericellularmente dove la sua funzione è quella di regolare la proteolisi pericellulare. La famiglia delle metalloproteinasi della matrice del tessuto connettivo è costituita da enzimi derivati ​​dalle cellule mesenchimali e dalle cellule ematopoietiche. Sono proteinasi leganti i metalli secrete nel proenzima forme che richiedono attivazione extracellulare. Le MMP possono essere suddivise in sottogruppi, uno dei quali è costituito dalle collagenasi interstiziali. Questo gruppo è responsabile della regolazione del collagene extracellulare. La loro attività è ulteriormente regolata da un inibitore secreto, inibitore tissutale delle metalloproteinasi, che forma un alto -complesso irreversibile di affinità con la forma attiva della MMP. Il fatto che si verifichi o meno la produzione e la degradazione della matrice dipende dalle quantità relative delle metalloproteinasi e degli inibitori e anche dalla complessa interazione con gli inibitori sierici. Negli stati patologici in cui i meccanismi di controllo diventano scoordinati, l'azione e la natura delle attività delle MMP possono essere uno dei fattori che portano a uno squilibrio della matrice extracellulare. Gli studi hanno dimostrato un aumento dell'espressione di diverse MMP durante il rigetto di allotrapianto cardiaco, renale e polmonare. Negli animali, allotrapianti in presenza di MMP -9 ha mostrato un'infiltrazione cellulare e una fibrosi inferiori rispetto agli alloinnesti raccolti da riceventi carenti di MMP-9. Il contrario era vero con MMP-2, suggerendo che MMP-2 e MMP-9 possono svolgere ruoli diversi nel processo di fibrosi e rigetto dell'allotrapianto. eseguendo l'analisi immunoistochimica, determineremo le varie quantità di queste potenziali sostanze regolatrici in biopsie endomiocardiche seriali per tutta la durata della sopravvivenza dell'innesto. Questi dati ci permetteranno di confrontare i cambiamenti nei fattori regolatori con il grado di fibrosi nel tempo. per scoprire le differenze di regolazione che possono esistere tra i gruppi razziali. Durante la fase di contrazione isovolumetrica della sistole, la pressione della parete ventricolare si sviluppa rapidamente. Durante la fase di eiezione, la pressione viene trasmessa alla cavità ventricolare. Associata all'eiezione, si verificano cambiamenti geometrici nel ventricolo. La trasmissione della forza al ventricolo deve coinvolgere la matrice miocardica. Delle proteine ​​strutturali del cuore, il collagene ha le proprietà fisiche necessarie per la trasmissione della forza al ventricolo. Si può concludere che un sistema complesso composto principalmente da collagene è necessario per almeno distribuzione dello stress e legame dei miociti l'uno all'altro durante le traslocazioni spaziali che accompagnano la sistole. Per una corretta funzione ventricolare, i miociti contigui devono essere allungati quasi della stessa quantità. Ciò implica un meccanismo per la distribuzione dello stress lungo l'intera parete ventricolare. Sembra che non solo la quantità totale di collagene presente, ma anche la distribuzione può essere importante. Aumenti e diminuzioni di collagene sono stati osservati in vari stati patologici e influenzano la funzione cardiaca. Le alterazioni patologiche del tessuto connettivo cardiaco intrinseco nel cuore ischemico e nelle cardiomiopatie supportano l'idea che la matrice extracellulare svolga un ruolo fondamentale nella funzione ventricolare. Il danno ischemico del miocardio è un processo tempo-dipendente mediato dal flusso sanguigno. Anche in assenza di necrosi tissutale, vi è una perdita reversibile della funzione contrattile. Sebbene i miociti non sono morfologicamente danneggiati quando storditi, possono perdere le loro interconnessioni a causa di danni al collagene e alla matrice extracellulare. Le singole cellule si muovono quindi l'una rispetto all'altra senza generare contrazioni forti e coordinate. Negli animali, gli studi hanno mostrato rigonfiamento sistolico, assottigliamento murale e regioni di tessuto connettivo assente. Con cardiomiopatia congestizia, c'è dilatazione ventricolare, assottigliamento della parete globale e disfunzione contrattile diffusa. Sebbene una componente significativa della disfunzione ventricolare possa essere correlata alla perdita di massa contrattile, ci sono regioni di assenza di tessuto connettivo all'interno del miocardio normale in modelli animali. Lo svincolamento dei miociti porta nuovamente a un'attività contrattile difettosa e non coordinata. Allo stesso modo, la perdita o il danno del tessuto connettivo intrinseco può spiegare il caratteristico assottigliamento globale della parete. Ciò può portare a una spirale di danno progressivo; man mano che la cavità ventricolare si allarga , la pressione telediastolica aumenta, causando così ulteriori lesioni al tessuto connettivo. Contrariamente alla cardiomiopatia congestizia, alcune forme di malattie cardiache sono associate a una ridotta compliance e un ridotto riempimento diastolico. L'aumento del collagene è stato dimostrato nei cuori ipertrofici. -cuore dilatato con pareti, i modelli animali dimostrano ipertrofia murale con una piccola cavità ventricolare. Nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica e ostruttiva, le biopsie del setto hanno rivelato una grave ipertrofia miocellulare, disorganizzazione dei miociti e deposizione pronunciata di collagene interstiziale. Vi è un aumento di tutti i componenti e disorganizzazione nella disposizione. Dopo aver quantificato il grado di fibrosi e le varie quantità di sostanze regolatrici, correleremo questi dati ai parametri clinici. Confronteremo le variazioni della fibrosi nel tempo con le misurazioni della funzione cardiaca e con la sopravvivenza del graft.