Fibrose d'allogreffe suite à une transplantation cardiaque pédiatrique

Il existe des preuves récentes qui démontrent une disparité raciale significative dans les résultats après une transplantation cardiaque pédiatrique. Des différences dans la fibrose ou sa régulation peuvent offrir une explication à ces différences. étant donné que la matrice joue un rôle fondamental dans la fonction ventriculaire, il est probable que d'autres formes de dysfonctionnement cardiaque, telles que celles consécutives à une transplantation cardiaque, puissent également être liées à des modifications de la matrice extracellulaire. La fibrose a été identifiée dans les allogreffes après transplantation, bien que le degré et l'importance par rapport à la fonction cardiaque restent incertains. De nombreuses substances régulatrices ont également été identifiées dans le microenvironnement de l'allogreffe après la greffe, mais leur rôle dans le dépôt de collagène et la protéase : l'équilibre anti-protéase n'est pas clair également. Il a été ont émis l'hypothèse que les disparités individuelles, raciales et régionales dans les résultats après une transplantation cardiaque pédiatrique peuvent être le résultat d'une différence sous-jacente dans la fibrose. Cela influence à son tour la tolérance du receveur à la greffe et, en fin de compte, le délai d'échec de la greffe. Sur les 4 227 transplantations cardiaques pédiatriques réalisées aux États-Unis entre 1987 et 2004, 717 étaient des Afro-Américains. La survie médiane du greffon pour les receveurs afro-américains était de 5,3 ans, contre 11,0 ans pour les autres receveurs. la race est restée significativement associée à l'échec de la greffe. Alors que la composante cellulaire du myocarde a été largement étudiée, la matrice extracellulaire est moins bien examinée ou comprise. Les processus de synthèse, de dégradation et de renouvellement sont importants pour la compréhension de la physiologie du développement et du remodelage des tissus et la pathologie de l'hypertrophie et de la fibrose. Les fibroblastes de collagène sont responsables de la biosynthèse, de l'assemblage et du maintien de la matrice extracellulaire. Le collagène est l'un des composants de la matrice extracellulaire. Alors que les protéines de collagène servent principalement de support structurel inerte du tissu conjonctif, elles contrôlent également plusieurs paramètres cellulaires tels que l'adhérence, la migration, la forme cellulaire, l'architecture du cytosquelette et l'expression des gènes. La fibronectine est un protéine de la matrice extracellulaire. La fibronectine sert principalement de protéine adhésive, facilitant l'adhésion cellulaire à la fibrine, aux collagènes, à l'héparine et aux protéoglycanes. de la fibronectine peut être dans le homing des cellules lymphocytaires. Le rejet d'allogreffe a été associé à l'infiltration de cellules inflammatoires et au dépôt local de fibronectine. L'analyse immunohistochimique du collagène et de la fibronectine déterminera le degré de fibrose dans les biopsies endomyocardiques en série pendant la durée de survie du greffon .Ces données détermineront la corrélation entre la fibrose de l'allogreffe et les paramètres cliniques de la fonction cardiaque, et découvriront les différences dans le degré de fibrose qui peuvent exister entre les groupes raciaux. Les interactions entre les cellules, les médiateurs immunitaires, les facteurs de croissance et les protéines qui régulent la fibrose ont été bien documenté dans certains domaines cliniques. Dans la littérature sur la transplantation, plusieurs points de la cascade de la fibrose ont été identifiés comme des composants régulateurs potentiellement importants. Ceux-ci comprennent le facteur de croissance transformant-β, le facteur de nécrose tumorale-α, l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène, la métalloprotéinase matricielle-2 et la métalloprotéinase matricielle-9. Le facteur de croissance-β a de nombreuses propriétés. Le TGF-β a une valeur potentielle en tant qu'immunosuppresseur dans les tissus. Il peut servir d'agent anti-inflammatoire en raison de sa capacité à inhiber la croissance des cellules T et B. Le TGF-β a la capacité pour réguler la croissance en fonction du type de cellule environnante et de la présence ou non d'autres facteurs de croissance. Le TGF-β stimule la chimiotaxie et la prolifération des fibroblastes. En tant que stimulateur le plus puissant de la synthèse du collagène, il régule le dépôt de la matrice extracellulaire et l'attachement des cellules à celle-ci. induit la fibronectine, les protéoglycanes de sulfate de chondroïtine/dermatine, le collagène et les glycoaminoglycanes. Le TGF-β favorise la formation et la sécrétion d'inhibiteurs de protéase, contribuant davantage à l'accumulation de collagène. Le TGF-β diminue la collagénase, augmente les inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases et augmente la production de PAI-1 .Des études ont été réalisées impliquant le TGF-β dans la pathogenèse de la fibrose des petites voies respiratoires caractéristique de la bronchiolite oblitérante après une greffe de poumon. confirmation de l'OB à 6 mois. Le TGF-β a été impliqué comme facteur contribuant à la surproduction de collagène caractéristique de la cardiomyopathie dilatée. Il a été démontré que l'administration d'anticorps neutralisants anti-TGF-β limite l'accumulation de collagène dans les plaies. Facteur de nécrose tumorale-α est une monokine cytotoxique produite par les macrophages.Le TNF-α est associé à la réponse inflammatoire présente après l'exposition à l'endotoxine bactérienne. Le TNF-α est produit dans les trois premiers jours de la cicatrisation. Il facilite le recrutement des leucocytes, induit l'angiogenèse et favorise la prolifération des fibroblastes. Dans les modèles animaux, une caractéristique importante du rejet aigu d'allogreffe est le dépôt dense de fibronectine au site de greffe. L'administration de sérum anti-TNF-α aux hôtes a abrogé le rejet aigu et prolongé la survie de l'allogreffe. Expression de l'ARNm de la fibronectine. Certaines protéases à sérine sont considérées comme des régulateurs clés du renouvellement du tissu conjonctif. ainsi que la fibrine.Il a été démontré que la plasmine initie l'autoactivation d'autres protéinases.L'activité des activateurs du plasminogène est étroitement régulée par des inhibiteurs spécifiques.Les inhibiteurs des activateurs du plasminogène sont potentiellement l'un des régulateurs les plus importants de la dégradation du tissu conjonctif en raison de leur contrôle de le taux de génération de plasmine dans les environnements locaux. PAI-1 est déposé de manière péricellulaire où sa fonction est de réguler la protéolyse péricellulaire. La famille des métalloprotéinases matricielles du tissu conjonctif se compose d'enzymes dérivées de cellules mésenchymateuses et de cellules hématopoïétiques. formes nécessitant une activation extracellulaire. Les MMP peuvent être divisées en sous-groupes, dont les collagénases interstitielles. Ce groupe est responsable de la régulation du collagène extracellulaire. Leur activité est en outre régulée par un inhibiteur sécrété, inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases, qui forme un haut -complexe irréversible d'affinité avec la forme active de la MMP. L'apparition ou non de la production et de la dégradation de la matrice dépend des quantités relatives des métalloprotéinases et des inhibiteurs, ainsi que de l'interaction complexe avec les inhibiteurs sériques. Dans les états pathologiques où les mécanismes de contrôle deviennent non coordonnés, l'action et la nature des activités des MMP peuvent être l'un des facteurs conduisant à un déséquilibre de la matrice extracellulaire. Des études ont montré une expression accrue de plusieurs MMP lors du rejet d'allogreffe cardiaque, rénale et pulmonaire. -9 a montré une infiltration et une fibrose cellulaires plus faibles que les allogreffes prélevées sur des receveurs déficients en MMP-9. L'inverse était vrai avec MMP-2, suggérant que MMP-2 et MMP-9 pourraient jouer des rôles différents dans le processus de fibrose et de rejet en effectuant des analyses immunohistochimiques, nous déterminerons les différentes quantités de ces substances régulatrices potentielles dans des biopsies endomyocardiques en série sur la durée de survie du greffon. Ces données nous permettront de comparer l'évolution des facteurs régulateurs avec le degré de fibrose au fil du temps. pour découvrir les différences de régulation qui peuvent exister entre les groupes raciaux. Pendant la phase de contraction isovolumétrique de la systole, la pression de la paroi ventriculaire se développe rapidement. Pendant la phase d'éjection, la pression est transmise à la cavité ventriculaire. Associé à l'éjection, des changements géométriques se produisent dans le ventricule. La transmission de la force au ventricule doit impliquer la matrice myocardique. Parmi les protéines structurelles du cœur, le collagène possède les propriétés physiques nécessaires à la transmission de la force au ventricule. On peut en conclure qu'un système complexe composé principalement de collagène est nécessaire pour au moins la systolique la distribution du stress et l'attachement des myocytes les uns aux autres pendant les translocations spatiales qui accompagnent la systole. non seulement la quantité totale de collagène présent, mais aussi la distribution peuvent être importantes. Des augmentations et des diminutions du collagène ont été notées dans divers états pathologiques et affectent la fonction cardiaque. Les altérations pathologiques du tissu conjonctif cardiaque intrinsèque dans le cœur ischémique et dans les cardiomyopathies étayer l'opinion selon laquelle la matrice extracellulaire joue un rôle fondamental dans la fonction ventriculaire.Les lésions ischémiques du myocarde sont un processus dépendant du flux sanguin et du temps.Même en l'absence de nécrose tissulaire,il existe une perte réversible de la fonction contractile.Bien que les myocytes ne sont pas morphologiquement endommagés lorsqu'ils sont étourdis, ils peuvent perdre leurs interconnexions en endommageant le collagène et la matrice extracellulaire. Les cellules individuelles se déplacent alors les unes par rapport aux autres sans générer de contractions coordonnées et énergiques. Chez les animaux, des études ont montré un renflement systolique, un amincissement mural et régions de tissu conjonctif absent. Avec la cardiomyopathie congestive, il existe une dilatation ventriculaire, un amincissement global de la paroi et un dysfonctionnement contractile diffus. Bien qu'une composante importante du dysfonctionnement ventriculaire puisse être liée à la perte de masse contractile, il existe des régions d'absence de tissu conjonctif dans le myocarde normal modèles animaux. Le détachement des myocytes conduit à nouveau à une activité contractile défectueuse et non coordonnée. De même, la perte ou l'endommagement du tissu conjonctif intrinsèque peut expliquer l'amincissement global caractéristique de la paroi. , la pression télédiastolique augmente, causant ainsi des lésions supplémentaires au tissu conjonctif. Contrairement à la cardiomyopathie congestive, certaines formes de maladies cardiaques sont associées à une diminution de la compliance et à une diminution du remplissage diastolique. Une augmentation du collagène a été démontrée dans les cœurs hypertrophiés. -cœur dilaté à paroi, les modèles animaux démontrent une hypertrophie murale avec une petite cavité ventriculaire. Chez les patients atteints de cardiomyopathie obstructive hypertrophique, les biopsies du septum ont révélé une hypertrophie myocellulaire sévère, une désorganisation des myocytes et un dépôt prononcé de collagène interstitiel. Il y a une augmentation de tous les composants et désorganisation de l'arrangement. Après avoir quantifié le degré de fibrose et les différentes quantités de substances régulatrices, nous corrélerons ces données aux paramètres cliniques. Nous comparerons l'évolution de la fibrose dans le temps avec des mesures de la fonction cardiaque et avec la survie du greffon.