Allograft fibrose etter pediatrisk hjertetransplantasjon

Det har vært nyere bevis som viser en betydelig raseforskjell i utfall etter pediatrisk hjertetransplantasjon. Forskjeller i fibrose eller dens regulering kan gi en forklaring på disse forskjellene. Akkurat som de patologiske endringene av hjertebindevev i det iskemiske hjertet og i kardiomyopatier støtter syn på at matrisen spiller en grunnleggende rolle i ventrikkelfunksjonen, er det sannsynlig at andre former for hjertedysfunksjon, som den etter hjertetransplantasjon, også kan være relatert til endringer i den ekstracellulære matrisen. Fibrose har blitt identifisert i allografter etter transplantasjon, selv om graden og betydningen i forhold til hjertefunksjonen er fortsatt uklar. Mange av de regulatoriske stoffene har også blitt identifisert i mikromiljøet til allotransplantatet etter transplantasjon, men deres rolle i kollagenavsetning og protease:anti-protease-balanse er også uklar. spekulerte i at individuelle, rasemessige og regionale forskjeller i utfall etter pediatrisk hjertetransplantasjon kan være et resultat av en underliggende forskjell i fibrose. Dette påvirker igjen mottakerens toleranse for transplantatet, og til syvende og sist, tidspunktet for transplantasjonssvikt. Av de 4227 pediatriske hjertetransplantasjonene som ble utført i USA 1987-2004, var 717 afroamerikanske. 1-års graftoverlevelse var ikke forskjellig mellom grupper; 5-års graftoverlevelse var signifikant lavere blant afroamerikanere sammenlignet med andre rasegrupper. Median graftoverlevelse for afroamerikanske mottakere var 5,3 år sammenlignet med 11,0 år for andre mottakere. Afrikansk-amerikanske mottakere hadde økt sannsynlighet for flere HLA-uoverensstemmelser, lavere medianhusholdningsinntekt. rase forble betydelig assosiert med graftsvikt. Selv om den cellulære komponenten i myokardiet har blitt grundig studert, er den ekstracellulære matrisen mindre godt undersøkt eller forstått. Prosesser for syntese, nedbrytning og omsetning er viktige for forståelsen av fysiologien til utvikling og remodellering av vev og patologien til hypertrofi og fibrose. Kollagenfibroblaster er ansvarlige for biosyntese, montering og vedlikehold av den ekstracellulære matrisen. Kollagen er en av komponentene i den ekstracellulære matrisen. Mens kollagenproteiner først og fremst tjener som en inert strukturell støtte for bindevev, kontrollerer de også flere cellulære parametere som adhesjon, migrasjon, celleform, cytoskjelettarkitektur og genuttrykk. Fibronektin er en protein i den ekstracellulære matrisen. Fibronektin fungerer først og fremst som et adhesivt protein, som letter celleadhesjon til fibrin, kollagener, heparin og proteoglykaner. Fibronektin er viktig i kontakthemming, cellebevegelse, cellesubstratadhesjon, betennelse og sårheling. En annen funksjon av fibronektin kan være i målsøking av lymfocytiske celler. Allograftavstøtning har vært assosiert med infiltrasjon av inflammatoriske celler og lokal avsetning av fibronektin. Utføring av immunhistokjemisk analyse for kollagen og fibronektin vil bestemme graden av fibrose i serielle endomyokardiale biopsier over varigheten av graftoverlevelse .Disse dataene vil bestemme korrelasjonen mellom allograft fibrose og kliniske parametere for hjertefunksjon, og vil avdekke forskjeller i graden av fibrose som kan eksistere mellom rasegrupper. Interaksjonene mellom celler, immunmediatorer, vekstfaktorer og proteiner som regulerer fibrose har vært godt dokumentert i noen kliniske områder. Gjennom transplantasjonslitteraturen har flere punkter i fibrosekaskaden blitt identifisert som potensielle viktige regulatoriske komponenter. Disse inkluderer transformerende vekstfaktor-β, tumornekrosefaktor-α, plasminogenaktivatorhemmer, matrisemetalloproteinase-2 og matrisemetalloproteinase-9. Alle har muligheten til å påvirke produksjonen av kollagen og fibronektin, og graden av allograftfibrose. vekstfaktor-β har mange egenskaper.TGF-β har potensiell verdi som et immunsuppressivt middel i vev. Det kan tjene som et antiinflammatorisk middel basert på dets evne til å hemme veksten av både T- og B-celler.TGF-β har evnen for å regulere veksten avhengig av den omkringliggende celletypen og om andre vekstfaktorer er tilstede eller ikke.TGF-β stimulerer fibroblastkjemotaksi og spredning.Som den mest potente stimulatoren for kollagensyntese, regulerer den avsetning av ekstracellulær matrise og cellefesting til den. induserer fibronektin, kondroitin/dermatinsulfatproteoglykaner, kollagen og glykoaminoglykaner.TGF-β fremmer dannelsen og utskillelsen av proteasehemmere, og bidrar ytterligere til kollagenakkumulering.TGF-β reduserer kollagenase, øker vevshemmere av metalloproteinaser-, og øker produksjonen av PAI-1 Det er gjort studier som impliserer TGF-β i patogenesen av småluftveisfibrose karakteristisk for obliterativ bronkiolitt etter lungetransplantasjon.TGF-β-ekspresjon var høyere hos OB-pasienter sammenlignet med pasienter uten OB, og positiv TGF-β-farging gikk foran den histologiske bekreftelse av OB innen 6 måneder.TGF-β har blitt implisert som en medvirkende faktor til overproduksjon av kollagen som er karakteristisk for dilatert kardiomyopati.Administrasjon av nøytraliserende antistoffer mot TGF-β har vist seg å begrense kollagenakkumulering i sår.Tumornekrosefaktor-α er et cytotoksisk monokin produsert av makrofager.TNF-α er assosiert med den inflammatoriske responsen som er tilstede etter eksponering for bakteriell endotoksin. TNF-α produseres i løpet av de tre første dagene av sårheling. Det letter rekruttering av leukocytter, induserer angiogenese og fremmer fibroblastproliferasjon. I dyremodeller er det et fremtredende trekk. av akutt allotransplantatavstøtning er den tette avsetningen av fibronektin på transplantatstedet. Administrering av anti-TNF-α-serum til vertene opphevet akutt avstøtning og forlenget overlevelse av allotransplantatet. Det ble ledsaget av en reduksjon i intragraft-TNF-α-nivåer og nedregulert fibronektin-mRNA-ekspresjon. Visse serinproteaser antas å være nøkkelregulatorer for bindevevsomsetning. Plasminogenaktivatorer genererer plasmin, en serinprotease, som har aktivitet mot en rekke bindevevsmakromolekyler, inkludert fibronektin, proteoglykankjerneproteiner, andre glykoproteiner, kollagen, så vel som fibrin. Plasmin har vist seg å initiere autoaktivering av andre proteinaser. Aktiviteten til plasminogenaktivatorer er nøye regulert av spesifikke inhibitorer. Plasminogenaktivatorhemmere er potensielt en av de viktigste regulatorene av bindevevsnedbrytning på grunn av deres kontroll over hastigheten på plasmingenerering i lokale miljøer.PAI-1 avsettes pericellulært der dens funksjon er å regulere pericellulær proteolyse. Bindevevsmatrisemetalloproteinasefamilien består av enzymer avledet fra mesenkymale celler og hematopoietiske celler.De er metallbindende proteinaser som skilles ut i proenzym former som krever ekstracellulær aktivering. MMP-ene kan deles inn i undergrupper, hvorav en er de interstitielle kollagenasene. Denne gruppen er ansvarlig for å regulere det ekstracellulære kollagenet. Deres aktivitet reguleres videre av en utskilt inhibitor, vevsinhibitor av metalloproteinaser, som danner en høy - affinitet irreversibelt kompleks med den aktive formen av MMP. Hvorvidt matriseproduksjon og nedbrytning skjer eller ikke, avhenger av de relative mengder av metalloproteinaser og inhibitorer og også av det komplekse samspillet med serumhemmere. I sykdomstilstander hvor kontrollmekanismene blir ukoordinerte, virkningen og naturen til MMP-aktiviteter kan være en av faktorene som fører til ubalanse i den ekstracellulære matrisen. Studier har vist økt uttrykk for flere MMPer under hjerte-, nyre- og lunge-allotransplantatavstøting. Hos dyr, allotransplantater i nærvær av MMP -9 viste lavere cellulær infiltrasjon og fibrose enn allotransplantater høstet fra MMP-9-mangelmottakere. Det motsatte var tilfellet med MMP-2, noe som tyder på at MMP-2 og MMP-9 kan spille forskjellige roller i prosessen med allograftfibrose og avstøting. ved å utføre immunhistokjemisk analyse, vil vi bestemme de forskjellige mengder av disse potensielle regulatoriske stoffene i serielle endomyokardiale biopsier over varigheten av graftoverlevelse. Disse dataene vil tillate oss å sammenligne endringene i regulatoriske faktorer med graden av fibrose over tid. Det vil gjøre oss i stand til for å avdekke forskjeller i regulering som kan eksistere mellom rasegrupper.Under den isovolumetriske kontraksjonsfasen av systole utvikler ventrikkelveggtrykket seg raskt.Under ejeksjonsfasen overføres trykket til ventrikkelhulen.I forbindelse med ejeksjon skjer det geometriske endringer i ventrikkelen. Kraftoverføring til ventrikkelen må involvere myokardmatrisen. Av de strukturelle proteinene i hjertet har kollagen de fysiske egenskapene som er nødvendige for kraftoverføring til ventrikkelen. Man kan konkludere med at et komplekst system som hovedsakelig består av kollagen er nødvendig for minst systolisk stressfordeling og binding av myocytter til hverandre under de romlige translokasjonene som følger med systole.For riktig ventrikkelfunksjon må sammenhengende myocytter strekkes til nesten samme mengde. Dette innebærer en mekanisme for fordeling av stress gjennom hele ventrikkelveggen.Det ser ut til at ikke bare den totale mengden eller kollagen som er tilstede, men også fordelingen kan være viktig. Økninger og reduksjoner i kollagen har blitt observert ved forskjellige sykdomstilstander og påvirker hjertefunksjonen. De patologiske endringene i det indre hjertebindevevet i det iskemiske hjertet og i kardiomyopatier støtte oppfatningen om at den ekstracellulære matrisen spiller en grunnleggende rolle i ventrikkelfunksjonen.Iskemisk skade på myokardiet er en blodstrømsmediert, tidsavhengig prosess.Selv i fravær av vevsnekrose er det reversibelt tap av kontraktil funksjon.Selv om myocytter er ikke morfologisk skadet når de blir bedøvet, de kan miste sammenkoblingene sine gjennom skade på kollagen og den ekstracellulære matrisen. De enkelte cellene beveger seg deretter i forhold til hverandre uten å generere koordinerte, kraftige sammentrekninger. Hos dyr har studier vist systolisk utbuling, tynning av veggmalerier, og områder med fraværende bindevev. Med kongestiv kardiomyopati er det ventrikulær dilatasjon, global veggfortynning og diffus kontraktil dysfunksjon. Selv om en betydelig komponent av ventrikulær dysfunksjon kan relateres til tap av kontraktil masse, er det områder med fravær av bindevev i det normale myokard i dyremodeller.Utbinding av myocytter fører igjen til defekt, ukoordinert kontraktil aktivitet.Tap eller skade av iboende bindevev kan på samme måte forklare den karakteristiske globale vegg-fortynningen. Dette kan føre til en spiral av progressiv skade, ettersom ventrikkelhulen forstørres ,øker det endediastoliske trykket, og forårsaker derved ytterligere skade på bindevevet.I motsetning til kongestiv kardiomyopati, er noen former for hjertesykdom assosiert med redusert etterlevelse og redusert diastolisk fylling.Økt kollagen er påvist i hypertrofierte hjerter.I stedet for tynne hjerter. -dilatert hjerte med vegger, dyremodeller demonstrerer veggmalerihypertrofi med et lite ventrikulært hulrom. Hos pasienter med hypertrofisk, obstruktiv kardiomyopati, avslørte biopsier av septum alvorlig myocellulær hypertrofi, myocyttdesorganisering og uttalt interstitiell kollagenavsetning. Det er en økning i alle komponentene. desorganisering i arrangementet. Etter å ha kvantifisert graden av fibrose og de ulike mengder av regulatoriske stoffer, vil vi korrelere disse dataene til kliniske parametere. Vi vil sammenligne endringer i fibrose over tid med målinger av hjertefunksjon, og med graftoverlevelse.