インスリン抵抗性と心血管リスクを軽減するためのサルサラ酸療法

最近の研究では、インスリン抵抗性、2 型糖尿病 (T2 DM)、心血管疾患 (CVD) の発症における亜急性慢性炎症の重要な役割が実証されています。 肥満や高脂肪食、つまり「西洋型」の食事は、単核細胞だけでなく脂肪組織や肝臓組織の亜急性炎症過程を活性化することを、幅広いデータが示しています。 これらの組織や細胞によって産生される炎症性メディエーターは、局所的および骨格筋などの遠隔部位の両方でインスリン抵抗性の発症を促進します。 これらの同じ炎症メディエーターも CVD のリスクを高める可能性があります。 私たちの研究室の研究では、多数の炎症誘発性遺伝子および経路の炎症性マスタースイッチである核因子カッパB（NF-kB）が、肥満や高脂肪食によって脂肪および肝臓で活性化されることが示されています。 我々はまた、同様の栄養過剰状態にある単球とマクロファージでも同様のNF-κB活性化が見られることを確認した。 サリチル酸塩が NF-kB 調節タンパク質 IKKB (カッパ B キナーゼの阻害剤) を阻害することが明らかになり、我々はその後、サリチル酸塩が動物の上記の各組織における NF-kB 活性化を下方制御する能力を実証しました。 さらに、サリチル酸塩は、IKKB/NF-kB 経路を阻害することにより、インスリン抵抗性とそれに関連する代謝異常を改善すると考えられ、T2 DM や耐糖能異常 (IGT) などの症状を持つ個人の薬理学的治療に新しいアプローチを提供する可能性があります。糖尿病への進行を防ぎます。 2週間の試験から得られた暫定結果では、T2 DM患者は、高用量のアスピリン(ASA、約7g/日)がグルコース代謝と関連する危険因子を改善したことが示されました。 これは原理証明に向けた重要な第一歩でしたが、高用量の ASA に伴う重篤な胃腸出血のリスクにより、より広範な使用が妨げられています。 サルサレート（ジサルシド）のプロドラッグ形態であるサリチル酸は、ASAよりもはるかに安全です（胃粘膜を刺激したり、出血時間を変えたりしないため）。 我々は現在、IGTまたはT2 DM患者および肥満のインスリン抵抗性被験者に対して予備的な短期試験を数回実施し、サルサレートを3.5～4.5g/日の用量で投与することを実証した。 高用量の ASA と同様の血中サリチル酸濃度を提供し、2 ～ 4 週間の試験期間にわたって同様の臨床的および代謝上の利点をもたらします。 したがって、インビトロ、動物およびヒトの臨床研究はすべて、サルサレートによる IKKB/NF-kB 経路の阻害がインスリン抵抗性を軽減する実現可能なアプローチであるという概念を支持しています。 この研究は、高用量サルサレート療法の代謝上の利点をより詳細に特徴付けることになります。