Salsalatterapi for at reducere insulinresistens og kardiovaskulær risiko

Nylige undersøgelser viser en vigtig rolle for subakut, kronisk inflammation i udviklingen af ​​insulinresistens, type 2 diabetes mellitus (T2 DM) og hjerte-kar-sygdomme (CVD). En bred mængde data indikerer, at fedme og højt fedtindhold eller "vestlige" kostvaner aktiverer subakutte inflammatoriske processer i fedt- og levervæv såvel som i mononukleære celler. De inflammatoriske mediatorer produceret af disse væv og celler fremmer udviklingen af ​​insulinresistens både lokalt og på fjerne steder såsom skeletmuskulatur. Disse samme inflammatoriske mediatorer kan også øge risikoen for CVD. Arbejdet fra vores laboratorier viser, at Nuclear Factor-kappa B (NF-kB), en inflammatorisk master switch for en lang række proinflammatoriske gener og veje, aktiveres i fedt og lever af fedme og diæter med højt fedtindhold. Vi har også bemærket lignende NF-kB-aktivering i monocytter og makrofager under lignende forhold med ernæringsoverskud. Det er blevet tydeligt, at salicylater hæmmer det NF-kB regulatoriske protein IKKB (inhibitor af Kappa B Kinase), og vi har efterfølgende demonstreret deres evne til at nedregulere NF-kB aktivering i hvert af disse ovennævnte væv i dyr. Ved at hæmme IKKB/NF-kB-vejen ser salicylater desuden ud til at forbedre insulinresistens og dens associerede metaboliske abnormiteter og potentielt give en ny tilgang til farmakologisk behandling af T2 DM såvel som personer med tilstande såsom nedsat glukoseintolerance (IGT) over for forhindre deres udvikling til diabetes. Foreløbige resultater fra et to-ugers forløb viser, at T2 DM-patienter indikerede, at højdosis aspirin (ASA,~7g/dag) forbedrede glukosemetabolismen og associerede risikofaktorer. Selvom dette var et lige så vigtigt første skridt hen imod proof-of-princippet, udelukker risikoen for alvorlig gastrointestinal blødning forbundet med højdosis ASA en bredere anvendelse. Salicylat i sin prodrug-form af salsalat (Disalcid) er meget sikrere end ASA (da det ikke irriterer maveslimhinden eller ændrer blødningstider). Vi har nu foretaget adskillige indledende korttidsbehandlinger hos personer med IGT eller T2 DM samt hos overvægtige insulinresistente personer og har påvist, at salsalat i doser på 3,5-4,5g/d. giver lignende blodsalicylatniveauer som højdosis ASA og inducerer lignende kliniske og metaboliske fordele i løbet af undersøgelsens 2-4 ugers varighed. Derfor understøtter in vitro-, dyre- og humane kliniske undersøgelser alle konceptet om, at hæmning af IKKB/NF-kB-vejen med salsalat er en mulig tilgang til at reducere insulinresistens. Denne undersøgelse vil mere fuldstændigt karakterisere de metaboliske fordele ved højdosis salsalatterapi.