Terapia con salsalato para reducir la resistencia a la insulina y el riesgo cardiovascular

Estudios recientes demuestran un papel importante para la inflamación crónica subaguda en el desarrollo de resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2 (DM T2) y enfermedad cardiovascular (ECV). Un amplio cuerpo de datos indica que la obesidad y las dietas altas en grasas u "occidentales" activan procesos inflamatorios subagudos en la grasa y el tejido hepático, así como en las células mononucleares. Los mediadores inflamatorios producidos por estos tejidos y células promueven el desarrollo de resistencia a la insulina tanto localmente como en sitios distantes como el músculo esquelético. Estos mismos mediadores inflamatorios también pueden aumentar el riesgo de CVD. El trabajo de nuestros laboratorios indica que el factor nuclear-kappa B (NF-kB), un interruptor maestro inflamatorio para una multitud de genes y vías proinflamatorias, se activa en la grasa y el hígado por la obesidad y las dietas ricas en grasas. También hemos notado una activación similar de NF-kB en monocitos y macrófagos en condiciones similares de exceso nutricional. Se ha hecho evidente que los salicilatos inhiben la proteína reguladora de NF-kB IKKB (inhibidor de la quinasa Kappa B) y, posteriormente, hemos demostrado su capacidad para regular a la baja la activación de NF-kB en cada uno de estos tejidos en animales. Además, al inhibir la vía IKKB/NF-kB, los salicilatos parecen mejorar la resistencia a la insulina y sus anomalías metabólicas asociadas y potencialmente brindan un nuevo enfoque para el tratamiento farmacológico de la DM T2, así como para las personas con afecciones como la intolerancia a la glucosa (IGT) a prevenir su progresión a diabetes. Los resultados preliminares de un ensayo de dos semanas en pacientes con DM T2 indicaron que la aspirina en dosis altas (AAS, ~7 g/día) mejoró el metabolismo de la glucosa y los factores de riesgo asociados. Si bien este fue un primer paso importante hacia la prueba de principio, el riesgo de hemorragia gastrointestinal grave asociado con dosis altas de AAS impide un uso más amplio. El salicilato en su forma de profármaco de salsalato (Disalcid), es mucho más seguro que el ASA (ya que no irrita la mucosa gástrica ni altera los tiempos de sangrado). Ahora hemos realizado varias pruebas preliminares a corto plazo en individuos con DM IGT o T2, así como en sujetos obesos resistentes a la insulina y hemos demostrado que el salsalato en dosis de 3.5-4.5 g/d proporciona niveles de salicilato en sangre similares a los de una dosis alta de AAS e induce beneficios clínicos y metabólicos similares durante las 2 a 4 semanas de duración del estudio. Por lo tanto, todos los estudios clínicos in vitro, en animales y humanos respaldan el concepto de que la inhibición de la vía IKKB/NF-kB con salsalato es un enfoque factible para reducir la resistencia a la insulina. Este estudio caracterizará más completamente los beneficios metabólicos de la terapia con salsalato en dosis altas.