Salsalátová terapie ke snížení inzulínové rezistence a kardiovaskulárního rizika

Nedávné studie prokazují důležitou roli subakutního, chronického zánětu při rozvoji inzulinové rezistence, diabetes mellitus 2. typu (T2 DM) a kardiovaskulárních onemocnění (CVD). Široké množství údajů ukazuje, že obezita a diety s vysokým obsahem tuku nebo „západní“ diety aktivují subakutní zánětlivé procesy v tukové a jaterní tkáni a také v mononukleárních buňkách. Zánětlivé mediátory produkované těmito tkáněmi a buňkami podporují rozvoj inzulinové rezistence jak lokálně, tak na vzdálených místech, jako je kosterní sval. Tyto stejné zánětlivé mediátory mohou také zvýšit riziko KVO. Práce z našich laboratoří ukazují, že nukleární faktor-kappa B (NF-kB), hlavní zánětlivý spínač pro mnoho prozánětlivých genů a drah, je aktivován v tuku a játrech obezitou a dietami s vysokým obsahem tuku. Také jsme zaznamenali podobnou aktivaci NF-kB v monocytech a makrofázích za podobných podmínek nutričního nadbytku. Ukázalo se, že salicyláty inhibují NF-kB regulační protein IKKB (inhibitor Kappa B kinázy) a následně jsme prokázali jejich schopnost downregulovat aktivaci NF-kB v každé z těchto výše uvedených tkání u zvířat. Kromě toho se zdá, že inhibicí dráhy IKKB/NF-kB salicyláty zlepšují inzulinovou rezistenci a související metabolické abnormality a potenciálně poskytují nový přístup k farmakologické léčbě DM T2 a také jedincům se stavy, jako je porucha intolerance glukózy (IGT). zabránit jejich progresi v cukrovku. Předběžné výsledky z dvoutýdenního sledování ukazují, že pacienti s DM T2 naznačili, že vysoké dávky aspirinu (ASA,~7 g/den) zlepšily metabolismus glukózy a související rizikové faktory. I když to byl stejně důležitý první krok k prokázání principu, riziko závažného gastrointestinálního krvácení spojeného s vysokými dávkami ASA vylučuje širší použití. Salicylát ve své proléčivé formě salsalát (Disalcid) je mnohem bezpečnější než ASA (protože nedráždí žaludeční sliznici ani nemění dobu krvácení). Nyní jsme provedli několik předběžných krátkodobých testů u jedinců s IGT nebo T2 DM a také u obézních jedinců rezistentních na inzulín a prokázali jsme, že salsalát v dávkách 3,5–4,5 g/den poskytuje podobné hladiny salicylátu v krvi jako vysoká dávka ASA a indukuje podobné klinické a metabolické přínosy po dobu 2-4 týdnů trvání studie. In vitro klinické studie na zvířatech i na lidech proto všechny podporují koncept, že inhibice dráhy IKKB/NF-kB salsalátem je proveditelný přístup ke snížení inzulínové rezistence. Tato studie bude lépe charakterizovat metabolické přínosy terapie vysokými dávkami salsalátů.