Terapia Salsalate w celu zmniejszenia insulinooporności i ryzyka sercowo-naczyniowego

Ostatnie badania wykazują ważną rolę podostrego, przewlekłego stanu zapalnego w rozwoju insulinooporności, cukrzycy typu 2 (T2 DM) i chorób sercowo-naczyniowych (CVD). Wiele danych wskazuje, że otyłość i dieta wysokotłuszczowa lub „zachodnia” aktywują podostre procesy zapalne w tkance tłuszczowej i wątrobie, jak również w komórkach jednojądrzastych. Mediatory stanu zapalnego wytwarzane przez te tkanki i komórki sprzyjają rozwojowi insulinooporności zarówno lokalnie, jak i w odległych miejscach, takich jak mięśnie szkieletowe. Te same mediatory zapalne mogą również zwiększać ryzyko CVD. Prace naszych laboratoriów wskazują, że czynnik jądrowy-kappa B (NF-kB), główny przełącznik stanu zapalnego dla wielu prozapalnych genów i szlaków, jest aktywowany w tłuszczu i wątrobie przez otyłość i dietę wysokotłuszczową. Odnotowaliśmy również podobną aktywację NF-kB w monocytach i makrofagach w podobnych warunkach nadmiaru żywieniowego. Stało się oczywiste, że salicylany hamują białko regulatorowe NF-kB IKKB (inhibitor kinazy Kappa B), a następnie wykazaliśmy ich zdolność do zmniejszania aktywacji NF-kB w każdej z powyższych tkanek u zwierząt. Ponadto, poprzez hamowanie szlaku IKKB/NF-kB, salicylany wydają się łagodzić oporność na insulinę i związane z nią nieprawidłowości metaboliczne oraz potencjalnie zapewniać nowe podejście do leczenia farmakologicznego cukrzycy typu 2, a także osób z zaburzeniami, takimi jak upośledzona nietolerancja glukozy (IGT) do zapobiegać ich progresji do cukrzycy. Wstępne wyniki dwutygodniowej obserwacji pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazały, że aspiryna w dużych dawkach (ASA, ~7 g/dzień) poprawia metabolizm glukozy i związane z tym czynniki ryzyka. Chociaż był to równie ważny pierwszy krok w kierunku potwierdzenia zasady, ryzyko ciężkiego krwawienia z przewodu pokarmowego związanego z dużymi dawkami ASA wyklucza szersze zastosowanie. Salicylan w postaci proleku salsalate (Disalcid) jest znacznie bezpieczniejszy niż ASA (ponieważ nie podrażnia błony śluzowej żołądka ani nie zmienia czasu krwawienia). Przeprowadziliśmy kilka wstępnych badań krótkoterminowych u osób z IGT lub T2 DM, a także u osób otyłych z insulinoopornością i wykazaliśmy, że salsalat w dawkach 3,5-4,5 g/d zapewnia podobne poziomy salicylanów we krwi jak wysokie dawki ASA i wywołuje podobne korzyści kliniczne i metaboliczne w ciągu 2-4 tygodni trwania badania. Dlatego wszystkie badania kliniczne in vitro, na zwierzętach i ludziach potwierdzają koncepcję, że hamowanie szlaku IKKB/NF-kB salsalatem jest wykonalnym podejściem do zmniejszania oporności na insulinę. To badanie dokładniej scharakteryzuje metaboliczne korzyści terapii salsalatami w dużych dawkach.