Thérapie au salsalate pour réduire la résistance à l'insuline et le risque cardiovasculaire

Des études récentes démontrent un rôle important de l'inflammation chronique subaiguë dans le développement de la résistance à l'insuline, du diabète sucré de type 2 (T2 DM) et des maladies cardiovasculaires (MCV). Un large éventail de données indique que l'obésité et les régimes alimentaires riches en graisses ou "occidentaux" activent les processus inflammatoires subaigus dans les tissus adipeux et hépatiques ainsi que dans les cellules mononucléaires. Les médiateurs inflammatoires produits par ces tissus et cellules favorisent le développement de la résistance à l'insuline à la fois localement et à des sites distants tels que le muscle squelettique. Ces mêmes médiateurs inflammatoires peuvent également augmenter le risque de MCV. Les travaux de nos laboratoires indiquent que le facteur nucléaire-kappa B (NF-kB), un commutateur principal inflammatoire pour une multitude de gènes et de voies pro-inflammatoires, est activé dans la graisse et le foie par l'obésité et les régimes riches en graisses. Nous avons également noté une activation similaire de NF-kB dans les monocytes et les macrophages dans des conditions similaires d'excès nutritionnel. Il est devenu évident que les salicylates inhibent la protéine régulatrice de NF-kB IKKB (inhibiteur de la Kappa B Kinase) et nous avons ensuite démontré leur capacité à réguler négativement l'activation de NF-kB dans chacun de ces tissus ci-dessus chez les animaux. De plus, en inhibant la voie IKKB/NF-kB, les salicylates semblent améliorer la résistance à l'insuline et ses anomalies métaboliques associées et fournir potentiellement une nouvelle approche pour le traitement pharmacologique du DM T2 ainsi que pour les personnes atteintes d'affections telles que l'intolérance au glucose (IGT) prévenir leur évolution vers le diabète. Les résultats préliminaires d'une étude de deux semaines sur des patients atteints de diabète de type T2 ont indiqué qu'une dose élevée d'aspirine (AAS, ~ 7 g/jour) améliorait le métabolisme du glucose et les facteurs de risque associés. Bien qu'il s'agisse d'une première étape importante vers la preuve de principe, le risque d'hémorragie gastro-intestinale grave associé à une dose élevée d'AAS empêche une utilisation plus large. Le salicylate sous sa forme promédicamenteuse de salsalate (Disalcid) est beaucoup plus sûr que l'AAS (car il n'irrite pas la muqueuse gastrique ni ne modifie les temps de saignement). Nous avons maintenant mené plusieurs essais préliminaires à court terme chez des personnes atteintes de diabète IGT ou T2 ainsi que chez des sujets obèses résistants à l'insuline et avons démontré que le salsalate à des doses de 3,5 à 4,5 g/j fournit des taux sanguins de salicylate similaires à ceux de l'AAS à forte dose et induit des avantages cliniques et métaboliques similaires pendant la durée de l'étude de 2 à 4 semaines. Par conséquent, les études cliniques in vitro, animales et humaines soutiennent toutes le concept selon lequel l'inhibition de la voie IKKB/NF-kB avec le salsalate est une approche réalisable pour réduire la résistance à l'insuline. Cette étude caractérisera plus complètement les avantages métaboliques de la thérapie au salsalate à haute dose.