Salsalaattherapie om insulineresistentie en cardiovasculair risico te verminderen

Recente studies tonen een belangrijke rol aan voor subacute, chronische ontstekingen bij de ontwikkeling van insulineresistentie, diabetes mellitus type 2 (T2 DM) en hart- en vaatziekten (HVZ). Een brede hoeveelheid gegevens geeft aan dat zwaarlijvigheid en vetrijke of "westerse" diëten subacute ontstekingsprocessen in vet- en leverweefsel en in mononucleaire cellen activeren. De ontstekingsmediatoren die door deze weefsels en cellen worden geproduceerd, bevorderen de ontwikkeling van insulineresistentie, zowel lokaal als op afgelegen plaatsen zoals skeletspieren. Deze zelfde ontstekingsmediatoren kunnen ook het risico op HVZ verhogen. Werk uit onze laboratoria geeft aan dat Nuclear Factor-kappa B (NF-kB), een inflammatoire hoofdschakelaar voor een groot aantal pro-inflammatoire genen en routes, wordt geactiveerd in vet en lever door obesitas en vetrijke diëten. We hebben ook vergelijkbare NF-kB-activering opgemerkt in monocyten en macrofagen in vergelijkbare omstandigheden van voedingsovermaat. Het is duidelijk geworden dat salicylaten het NF-kB-regulerende eiwit IKKB (remmer van Kappa B-kinase) remmen en we hebben vervolgens hun vermogen aangetoond om NF-kB-activering in elk van deze bovengenoemde weefsels bij dieren neerwaarts te reguleren. Bovendien lijken salicylaten, door de IKKB/NF-kB-route te remmen, de insulineresistentie en de bijbehorende metabole afwijkingen te verbeteren en mogelijk een nieuwe benadering te bieden voor de farmacologische behandeling van T2 DM, evenals personen met aandoeningen zoals verminderde glucose-intolerantie (IGT) om hun progressie naar diabetes te voorkomen. Voorlopige resultaten van een onderzoek van twee weken zijn dat T2 DM-patiënten aangaven dat een hoge dosis aspirine (ASA, ~7 g/dag) het glucosemetabolisme en de bijbehorende risicofactoren verbeterde. Hoewel dit een even belangrijke eerste stap was op weg naar proof-of-principle, sluit het risico van ernstige gastro-intestinale bloedingen geassocieerd met hoge doses ASA een breder gebruik uit. Salicylaat in zijn prodrug-vorm van salsalaat (Disalcid), is veel veiliger dan ASA (aangezien het het maagslijmvlies niet irriteert en de bloedingstijd niet verandert). We hebben nu verschillende voorlopige kortetermijnonderzoeken uitgevoerd bij personen met IGT of T2 DM, evenals bij zwaarlijvige insulineresistente personen en hebben aangetoond dat salsalaat in doses van 3,5-4,5 g/d biedt vergelijkbare bloedsalicylaatspiegels als hoge dosis ASA en induceert vergelijkbare klinische en metabolische voordelen gedurende de onderzoeksduur van 2-4 weken. Daarom ondersteunen in-vitro-, dier- en humane klinische onderzoeken allemaal het concept dat het remmen van de IKKB/NF-kB-route met salsalaat een haalbare benadering is om de insulineresistentie te verminderen. Deze studie zal de metabolische voordelen van therapie met hoge doses salsalaat beter karakteriseren.