双水杨酸盐疗法降低胰岛素抵抗和心血管风险

最近的研究表明，亚急性、慢性炎症在胰岛素抵抗、2 型糖尿病 (T2 DM) 和心血管疾病 (CVD) 的发展中起重要作用。 大量数据表明，肥胖和高脂肪或“西方”饮食会激活脂肪和肝组织以及单核细胞中的亚急性炎症过程。 这些组织和细胞产生的炎症介质促进局部和远处部位（如骨骼肌）胰岛素抵抗的发展。 这些相同的炎症介质也可能增加 CVD 的风险。 我们实验室的工作表明，核因子-kappa B (NF-kB) 是多种促炎基因和通路的炎症总开关，在脂肪和肝脏中被肥胖和高脂肪饮食激活。 我们还注意到在类似的营养过剩条件下单核细胞和巨噬细胞中有类似的 NF-kB 激活。 很明显，水杨酸盐会抑制 NF-kB 调节蛋白 IKKB（Kappa B 激酶抑制剂），我们随后证明了它们能够下调动物上述每种组织中的 NF-kB 活化。 此外，通过抑制 IKKB/NF-kB 通路，水杨酸盐似乎可以改善胰岛素抵抗及其相关的代谢异常，并可能为 T2 DM 以及患有葡萄糖耐受不良 (IGT) 等疾病的个体的药物治疗提供一种新方法防止他们进展为糖尿病。 两周试验的初步结果表明，T2 型糖尿病患者表明，高剂量阿司匹林（ASA，~7 克/天）改善了葡萄糖代谢和相关的危险因素。 虽然这是实现原理验证的重要第一步，但与高剂量 ASA 相关的严重胃肠道出血风险阻碍了更广泛的使用。 水杨酸盐的前药形式双水杨酸盐（双水杨酸）比 ASA 安全得多（因为它不会刺激胃粘膜，也不会改变出血时间）。 我们现在已经在患有 IGT 或 T2 DM 的个体以及肥胖的胰岛素抵抗受试者中进行了几个初步的短期研究，并证明了 3.5-4.5g/d 的双水杨酸盐剂量 提供与高剂量 ASA 相似的血液水杨酸盐水平，并在 2-4 周的研究期间诱导相似的临床和代谢益处。 因此，体外、动物和人体临床研究均支持双水杨酸盐抑制 IKKB/NF-kB 通路是降低胰岛素抵抗的可行方法这一观点。 这项研究将更全面地描述高剂量双水杨酸盐治疗的代谢益处。