Terapia com salsalato para reduzir a resistência à insulina e o risco cardiovascular

Estudos recentes demonstram um papel importante da inflamação crônica subaguda no desenvolvimento de resistência à insulina, diabetes mellitus tipo 2 (DM T2) e doença cardiovascular (DCV). Um amplo conjunto de dados indica que a obesidade e as dietas ricas em gordura ou "ocidentais" ativam processos inflamatórios subagudos na gordura e no tecido hepático, bem como nas células mononucleares. Os mediadores inflamatórios produzidos por esses tecidos e células promovem o desenvolvimento de resistência à insulina tanto local quanto em locais distantes, como o músculo esquelético. Esses mesmos mediadores inflamatórios também podem aumentar o risco de DCV. O trabalho de nossos laboratórios indica que o Fator Nuclear-kappa B (NF-kB), um interruptor mestre inflamatório para uma infinidade de genes e vias pró-inflamatórias, é ativado na gordura e no fígado pela obesidade e dietas ricas em gordura. Também observamos ativação semelhante de NF-kB em monócitos e macrófagos em condições semelhantes de excesso nutricional. Tornou-se evidente que os salicilatos inibem a proteína reguladora de NF-kB IKKB (inibidor de Kappa B quinase) e, posteriormente, demonstramos sua capacidade de regular negativamente a ativação de NF-kB em cada um desses tecidos acima em animais. Além disso, ao inibir a via IKKB/NF-kB, os salicilatos parecem melhorar a resistência à insulina e suas anormalidades metabólicas associadas e potencialmente fornecer uma nova abordagem para o tratamento farmacológico de DM2, bem como indivíduos com condições como intolerância à glicose (IGT) para prevenir sua progressão para diabetes. Os resultados preliminares de uma trilha de duas semanas em pacientes com DM2 indicaram que altas doses de aspirina (ASA, ~ 7g/dia) melhoraram o metabolismo da glicose e os fatores de risco associados. Embora este tenha sido o primeiro passo importante para a comprovação do princípio, o risco de sangramento gastrointestinal grave associado a altas doses de AAS impede o uso mais amplo. O salicilato em sua forma pró-droga de salsalato (Disalcid), é muito mais seguro que o AAS (já que não irrita a mucosa gástrica nem altera os tempos de sangramento). Já conduzimos vários estudos preliminares de curto prazo em indivíduos com IGT ou DM T2, bem como em indivíduos obesos resistentes à insulina e demonstramos que o salsalato em doses de 3,5-4,5g/d fornece níveis de salicilato no sangue semelhantes aos de alta dose de AAS e induz benefícios clínicos e metabólicos semelhantes durante as 2-4 semanas de duração do estudo. Portanto, estudos clínicos in vitro, em animais e em humanos apóiam o conceito de que a inibição da via IKKB/NF-kB com salsalato é uma abordagem viável para reduzir a resistência à insulina. Este estudo irá caracterizar mais completamente os benefícios metabólicos da terapia com altas doses de salsalato.