Терапия сальсалатом для снижения резистентности к инсулину и сердечно-сосудистого риска

Недавние исследования демонстрируют важную роль подострого хронического воспаления в развитии резистентности к инсулину, сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Большое количество данных указывает на то, что ожирение и диета с высоким содержанием жиров или «западная» диета активируют подострые воспалительные процессы в жировой ткани и ткани печени, а также в мононуклеарных клетках. Медиаторы воспаления, продуцируемые этими тканями и клетками, способствуют развитию резистентности к инсулину как локально, так и в отдаленных участках, таких как скелетные мышцы. Эти же медиаторы воспаления могут также повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний. Работа наших лабораторий показывает, что ядерный фактор-каппа B (NF-kB), воспалительный главный переключатель для множества провоспалительных генов и путей, активируется в жире и печени при ожирении и диетах с высоким содержанием жиров. Мы также отметили аналогичную активацию NF-kB в моноцитах и ​​макрофагах в аналогичных условиях избытка питания. Стало очевидным, что салицилаты ингибируют регуляторный белок NF-kB IKKB (ингибитор каппа-киназы B), и мы впоследствии продемонстрировали их способность подавлять активацию NF-kB в каждой из этих вышеперечисленных тканей у животных. Более того, ингибируя путь IKKB/NF-kB, салицилаты, по-видимому, улучшают резистентность к инсулину и связанные с ней метаболические нарушения и потенциально обеспечивают новый подход к фармакологическому лечению СД 2, а также у людей с такими состояниями, как нарушение непереносимости глюкозы (НТГ). предотвратить их прогрессирование в диабет. Предварительные результаты двухнедельного наблюдения за пациентами с СД 2 типа показали, что высокие дозы аспирина (АСК, ~ 7 г/день) улучшают метаболизм глюкозы и связанные с ним факторы риска. Хотя это был столь же важный первый шаг к проверке принципа, риск тяжелых желудочно-кишечных кровотечений, связанных с высокими дозами АСК, препятствует более широкому использованию. Салицилат в его пролекарственной форме сальсалата (дисальцид) намного безопаснее, чем АСК (поскольку он не раздражает слизистую оболочку желудка и не влияет на время кровотечения). В настоящее время мы провели несколько предварительных краткосрочных исследований у лиц с НТГ или сахарным диабетом 2 типа, а также у пациентов с ожирением, резистентных к инсулину, и продемонстрировали, что сальсалат в дозах 3,5-4,5 г/день обеспечивает такие же уровни салицилатов в крови, как и высокие дозы АСК, и вызывает аналогичные клинические и метаболические преимущества в течение 2-4 недель исследования. Таким образом, все клинические исследования in vitro, животных и человека подтверждают концепцию, согласно которой ингибирование пути IKKB/NF-kB сальсалатом является возможным подходом к снижению резистентности к инсулину. Это исследование позволит более полно охарактеризовать метаболические преимущества терапии высокими дозами сальсалатов.