Terapia con salsalato per ridurre la resistenza all'insulina e il rischio cardiovascolare

Studi recenti dimostrano un ruolo importante dell'infiammazione cronica subacuta nello sviluppo dell'insulino-resistenza, del diabete mellito di tipo 2 (DM2) e delle malattie cardiovascolari (CVD). Un'ampia mole di dati indica che l'obesità e le diete ricche di grassi o "occidentali" attivano processi infiammatori subacuti nel grasso e nel tessuto epatico così come nelle cellule mononucleate. I mediatori dell'infiammazione prodotti da questi tessuti e cellule promuovono lo sviluppo dell'insulino-resistenza sia localmente che in siti distanti come il muscolo scheletrico. Questi stessi mediatori dell'infiammazione possono anche aumentare il rischio di CVD. Il lavoro dei nostri laboratori indica che il fattore nucleare-kappa B (NF-kB), un interruttore principale infiammatorio per una moltitudine di geni e percorsi proinfiammatori, viene attivato nel grasso e nel fegato dall'obesità e dalle diete ricche di grassi. Abbiamo anche notato un'attivazione simile di NF-kB in monociti e macrofagi in condizioni simili di eccesso nutrizionale. È diventato evidente che i salicilati inibiscono la proteina regolatrice NF-kB IKKB (inibitore della Kappa B Kinase) e successivamente abbiamo dimostrato la loro capacità di sottoregolare l'attivazione di NF-kB in ciascuno di questi tessuti negli animali. Inoltre, inibendo la via IKKB/NF-kB, i salicilati sembrano migliorare la resistenza all'insulina e le sue anomalie metaboliche associate e potenzialmente fornire un nuovo approccio per il trattamento farmacologico del T2 DM così come per gli individui con condizioni come l'alterata intolleranza al glucosio (IGT) a prevenire la loro progressione verso il diabete. I risultati preliminari di uno studio di due settimane mostrano che i pazienti con DM T2 hanno indicato che l'aspirina ad alte dosi (ASA, ~7 g/giorno) ha migliorato il metabolismo del glucosio e i fattori di rischio associati. Sebbene questo sia stato un primo passo importante verso la prova del principio, il rischio di grave sanguinamento gastrointestinale associato all'ASA ad alte dosi preclude un uso più ampio. Il salicilato nella sua forma profarmaco di salsalato (Disalcid), è molto più sicuro dell'ASA (poiché non irrita la mucosa gastrica né altera i tempi di sanguinamento). Abbiamo ora condotto diversi studi preliminari a breve termine in individui con IGT o T2 DM e in soggetti obesi insulino-resistenti e abbiamo dimostrato che il salsalato a dosi di 3,5-4,5 g/die fornisce livelli di salicilato nel sangue simili a quelli di ASA ad alte dosi e induce benefici clinici e metabolici simili durante la durata dello studio di 2-4 settimane. Pertanto, gli studi clinici in vitro, sugli animali e sull'uomo supportano tutti il ​​concetto che l'inibizione del percorso IKKB/NF-kB con salsalato sia un approccio fattibile per ridurre la resistenza all'insulina. Questo studio caratterizzerà in modo più completo i benefici metabolici della terapia con salsalato ad alte dosi.