Salsalatterapi för att minska insulinresistens och kardiovaskulär risk

Nyligen genomförda studier visar en viktig roll för subakut, kronisk inflammation i utvecklingen av insulinresistens, typ 2-diabetes mellitus (T2 DM) och kardiovaskulär sjukdom (CVD). En bred mängd data indikerar att fetma och hög fetthalt eller "västerländsk" dieter aktiverar subakuta inflammatoriska processer i fett- och levervävnad såväl som i mononukleära celler. De inflammatoriska mediatorerna som produceras av dessa vävnader och celler främjar utvecklingen av insulinresistens både lokalt och på avlägsna platser såsom skelettmuskler. Samma inflammatoriska mediatorer kan också öka risken för hjärt-kärlsjukdom. Arbete från våra labb visar att Nuclear Factor-kappa B (NF-kB), en inflammatorisk huvudströmbrytare för en mängd proinflammatoriska gener och vägar, aktiveras i fett och lever av fetma och dieter med hög fetthalt. Vi har också noterat liknande NF-kB-aktivering i monocyter och makrofager under liknande tillstånd av näringsöverskott. Det har blivit uppenbart att salicylater hämmar det NF-kB-regulatoriska proteinet IKKB (hämmare av Kappa B-kinas) och vi har därefter visat deras förmåga att nedreglera NF-kB-aktivering i var och en av dessa ovanstående vävnader hos djur. Dessutom, genom att hämma IKKB/NF-kB-vägen, verkar salicylater förbättra insulinresistens och dess associerade metabola abnormiteter och potentiellt tillhandahålla ett nytt tillvägagångssätt för farmakologisk behandling av T2 DM såväl som individer med tillstånd som nedsatt glukosintolerans (IGT) mot förhindra deras utveckling till diabetes. Preliminära resultat från en tvåveckorsspår visar T2 DM-patienter att högdos acetylsalicylsyra (ASA,~7g/dag) förbättrade glukosmetabolismen och associerade riskfaktorer. Även om detta var ett lika viktigt första steg mot principbevis, utesluter risken för svår gastrointestinal blödning i samband med högdos ASA en bredare användning. Salicylat i sin prodrug-form av salsalat (Disalcid), är mycket säkrare än ASA (eftersom det inte irriterar magslemhinnan eller ändrar blödningstider). Vi har nu genomfört flera preliminära korttidsbehandlingar hos individer med IGT eller T2 DM samt hos patienter med fetma insulinresistenta och har visat att salsalat i doser på 3,5-4,5g/d ger liknande blodsalicylatnivåer som högdos ASA och inducerar liknande kliniska och metabola fördelar under studiens 2-4 veckors varaktighet. Därför stödjer alla kliniska studier in vitro, djur och människor idén att inhibering av IKKB/NF-kB-vägen med salsalat är en genomförbar metod för att minska insulinresistens. Denna studie kommer att mer fullständigt karakterisera de metaboliska fördelarna med högdos salsalatterapi.