T315I BCR-ABL遺伝子変異を有する慢性骨髄性白血病（CML）患者の治療におけるホモハリングトニン（メペコハク酸オマセタキシン）
ホモハリングトニンの皮下投与に関する第 II 相非盲検試験。 (オマセタキシン) (CGX-635) 慢性骨髄性白血病患者の治療における。 (CML) T315I BCR-ABL 遺伝子変異あり
調査の概要
詳細な説明
BCR-ABL 遺伝子の ABL キナーゼ ドメイン内の点変異は、イマチニブに対する耐性とその結果としてのキナーゼ活性の再活性化の最も頻繁なメカニズムとして浮上しています。 変異発生のリスクは、慢性期を超えた患者、およびイマチニブ治療前の疾患の期間が長い患者で特に高くなります。
T315I キナーゼ ドメイン (KD) の点突然変異は、T315I を発現する CML 細胞がイマチニブに対して著しく耐性であるため、特に注目に値します。 したがって、T315I KD 変異を有する CML 患者は、イマチニブによる継続治療に反応せず、予備的な臨床データは、2 つの新しいチロシンキナーゼ阻害剤のいずれも T315I KD 変異を有する患者で活性を示さないことを示しています。
オマセタキシン メペコハク酸 (HHT) は、骨髄細胞におけるアポトーシス (プログラム細胞死) の強力な誘導因子であり、血管新生 (血管形成) を阻害します。 第 2 相試験では、HHT は CML 患者において単剤および他の化学療法薬との併用の両方で臨床活性を示しました。 HHT は、イマチニブや他のチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) とは異なるメカニズムを介して機能し、HHT は、T315I KD 変異を保有し、イマチニブに高度に耐性がある in vitro CML 細胞株を阻害することが示されています。 したがって、T315I KD 変異を有する CML 患者は、依然として HHT による治療に反応する可能性があります。 したがって、HHT は、T315I KD 変異を有する患者にとって魅力的な治療選択肢となる可能性があります。
これに基づいて、以前のイマチニブ療法に失敗し、T315I KD 変異を有する CML 患者に対する HHT 療法の多施設臨床試験が実施されています。
患者は、皮下（SC）HHTからなる導入コースで1日2回、28日ごとに14日間連続して治療されます。 反応を示した患者は、28 日ごとに 7 日間、1 日 2 回の皮下 (SC) HHT からなる維持療法を最大 24 か月受けることができます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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California
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Los Angeles、California、アメリカ、90033
- Teva Investigational Site 003
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Florida
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Jacksonville、Florida、アメリカ、32224
- Teva Investigational Site 007
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Georgia
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Atlanta、Georgia、アメリカ、30329
- Teva Investigational Site 006
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Indiana
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Beech Grove、Indiana、アメリカ、46107
- Teva Investigational Site 008
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Maryland
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Baltimore、Maryland、アメリカ、21201
- Teva Investigational Site 011
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02111
- Teva Investigational Site 004
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New York
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Bronx、New York、アメリカ、10467
- Teva Investigational Site 002
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Buffalo、New York、アメリカ、14263
- Teva Investigational Site 005
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19111
- Teva Investigational Site 010
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Texas
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- Teva Investigational Site 001
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London、イギリス、W12 0HS
- Teva Investigational Site 040
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Bologna、イタリア、41038
- Teva Investigational Site 090
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Hyderabad、インド、500082
- Teva Investigational Site 071
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Mumbai、インド、400 014
- Teva Investigational Site 070
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Montreal、カナダ、H3a 1a1
- Teva Investigational Site 013
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Toronto、カナダ、M5G 2M9
- Teva Investigational Site 009
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Singapore、シンガポール、169608
- Teva Investigational Site 080
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Berlin、ドイツ、10117
- Teva Investigational Site 031
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Mannheim、ドイツ、68169
- Teva Investigational Site 030
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Budapest、ハンガリー、1096
- Teva Investigational Site 050
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Bordeaux、フランス、33076
- Teva Investigational Site 029
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Le Chesnay Cedex、フランス、78157
- Teva Investigational Site 021
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Lille、フランス、59000
- Teva Investigational Site 022
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Lyon Cedex 03、フランス、69437
- Teva Investigational Site 020
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Nice、フランス、06202
- Teva Investigational Site 024
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Paris、フランス、75475
- Teva Investigational Site 028
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Poitiers Cedex、フランス、86021
- Teva Investigational Site 023
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Strasbourg、フランス、67100
- Teva Investigational Site 027
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Toulouse、フランス、31059
- Teva Investigational Site 025
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Vandoeuvre-Les-Nancy CEDEX、フランス、54511
- Teva Investigational Site 026
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Gdansk、ポーランド、80-952
- Teva Investigational Site 060
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Warszawa、ポーランド、02776
- Teva Investigational Site 061
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 18歳以上の男性または女性患者
- フィラデルフィア染色体（Ph）陽性の慢性骨髄性白血病で、慢性期、加速期、または芽球期のいずれか
- 患者はT315I BCR-ABL遺伝子変異を持っています
- 患者は以前のイマチニブ療法に失敗している
- ECOGパフォーマンスステータス0-2
除外基準:
- NYHAクラスIIIまたはIVの心臓病、活動性虚血または狭心症などのその他の制御されていない心臓の状態、臨床的に重大な不整脈および治療が必要な状態、制御されていない高血圧またはうっ血性心不全
- -過去12週間の心筋梗塞
- リンパ性 Ph+ 急性転化
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：オマセタキシン
治療はすべてのコホートで同じでした。導入療法は、1.25 mg/m^2 のオマセタキシンを 1 日 2 回 (BID) 皮下 (SC) 投与し、最大 6 サイクルまで 28 (±3) 日ごとに連続 14 日間投与しました。
維持療法は、オマセタキシン 1.25 mg/m^2 を 1 日 2 回 (BID) 皮下 (SC) 投与し、最大 3 年間、28 (±3) 日ごとに連続 7 日間投与しました。
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誘導： 1.25 mg/m^2 を 1 日 2 回、連続 14 日間、反応が出るまで 28 日ごとに皮下投与。 6回の導入サイクル後に臨床反応の証拠を示さない患者は、研究からの除外が考慮されます。 メンテナンス： 1.25 mg/m^2 を 1 日 2 回、28 日サイクルで連続 7 日間、最大 3 年間皮下投与。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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サブポピュレーションおよび総ポピュレーションによる全体的な血液学的奏効を達成した参加者の割合
時間枠：1 日目から 6 か月まで
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サブポピュレーションは、登録時の慢性骨髄性白血病 (CML) の段階 (慢性期、加速期、急性期) を反映しています。 データ監視委員会によって裁定された主要エンドポイントが主要分析に使用されました。 慢性期の参加者の全体的な血液学的反応には、確認された完全な血液学的反応（CHR）が含まれます。 加速期または急性期の参加者の全体的な血液学的効果には、確認された完全な血液学的効果（CHR）、白血病の証拠なし（NEL）、または慢性期への復帰（RCP）が含まれます。 -血液学的反応は、意味があると見なされるために8週間以上続く必要があります。 病期別の応答率は、片側の 95% の正確な二項信頼限界を使用して 2.5% のアプリオリ値と比較して調べられました。 片側下限 95% 信頼限界からの下限が 2.5% を超える場合、観察された応答率は有効性を示すために必要な最小しきい値を超えています。 |
1 日目から 6 か月まで
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サブポピュレーションおよび総ポピュレーション別の主要な細胞遺伝学的奏功を達成した参加者の割合
時間枠：1 日目から 6 か月まで
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サブポピュレーションは、登録時の慢性骨髄性白血病 (CML) の段階 (慢性期、加速期、急性期) を反映しています。 データ監視委員会によって裁定された主要エンドポイントが主要分析に使用されました。 主要な細胞遺伝学的奏効には、完全奏効または部分奏効が含まれます。 確認された主要な細胞遺伝学的奏効と未確認の主要な細胞遺伝学的奏効の両方が意味があると見なされます。 未確認の反応は、確認評価が利用できない参加者に対する単一の骨髄細胞遺伝学的評価に基づいています。 完全な応答は、フィラデルフィア染色体陽性 (Ph+) 細胞が 0% であることを示しています。 部分的な応答は、0% ～ 35% の Ph+ 細胞を示します。 病期別の応答率は、片側の 95% の正確な二項信頼限界を使用して 2.5% のアプリオリ値と比較して調べられました。 片側下限 95% 信頼限界からの下限が 2.5% を超える場合、観察された応答率は有効性を示すために必要な最小しきい値を超えています。 |
1 日目から 6 か月まで
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サブポピュレーションおよび合計による、治療に伴う有害事象（TEAE）のある参加者の数
時間枠：3年まで
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TEAE は、新たに発生した、またはベースラインから悪化した望ましくないイベントです。 治療に関連する毒性は、治験責任医師によって、治験薬に関連しない、おそらく、おそらく、または不明であると見なされました。 重症度は、国立がん研究所 (NCI) 有害事象共通用語基準 (CTCAE) v3.0 に従って次のスケールで等級付けされました: グレード 1 = 軽度、グレード 2 = 中等度、グレード 3 = 重度、グレード 4 = 生命を脅かす、グレード 5 = 死亡。 重大な有害事象 (SAE) とは、致命的または生命を脅かす不都合な医学的出来事です。永続的または重大な障害または無能力をもたらす;入院患者の入院を必要とする、または延長する;患者の子孫における先天異常/先天性欠損症;上記に含まれない状態で、患者を危険にさらす可能性があるか、上記の結果のいずれかを防ぐために介入が必要になる可能性があります。 参加者は、各カテゴリで 1 回だけカウントされます (重大度が最悪または関係が最も強い場合)。 |
3年まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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フィラデルフィア染色体 (Ph+) の抑制の程度を表す各細胞遺伝学的応答カテゴリの参加者の割合
時間枠：1 日目から 9 月目まで
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細胞遺伝学的反応のカテゴリー:
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1 日目から 9 月目まで
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ハウスキーピング遺伝子 GUS を使用した BCR-ABL 転写レベルの抑制の程度を表す主要分子反応 (MMR) を持つ参加者の割合
時間枠：1日目から6ヶ月目まで
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MMR は、BCR-ABL/標準遺伝子の比率が国際基準で 0.1% 未満と定義されています。
BCR-ABL はブレークポイント クラスター領域 [BCR] 遺伝子と Abelson proto-oncogene [ABL] 遺伝子の融合遺伝子です。
この分析では、標準遺伝子 GUS を使用しました。
分析は、末梢血の定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応 (qRT-PCR) によって実行されました。
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1日目から6ヶ月目まで
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ハウスキーピング遺伝子 ABL を使用した BCR-ABL 転写産物レベルの抑制の程度を表す主要分子反応 (MMR) を持つ参加者の割合
時間枠：1日目から6ヶ月目まで
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MMR は、BCR-ABL/標準遺伝子の比率が国際基準で 0.1% 未満と定義されています。
BCR-ABL はブレークポイント クラスター領域 [BCR] 遺伝子と Abelson proto-oncogene [ABL] 遺伝子の融合遺伝子です。
この分析では、標準遺伝子 ABL を使用しました。
分析は、末梢血の定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応 (qRT-PCR) によって実行されました。
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1日目から6ヶ月目まで
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各血液学的反応カテゴリーにおける参加者の割合
時間枠：1日目から6ヶ月目まで
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完全な応答 (CHR)
部分奏効 - CHR に加えて、以下の 1 つ以上:
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1日目から6ヶ月目まで
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臨床反応を達成するベースラインでの髄外疾患（EMD）の参加者の割合
時間枠：1 日目から 9 月目まで
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臨床反応は病期ごとに定義され、独立したデータ監視委員会 (DMC) による評価に基づいています。 慢性期サブグループ：完全な血液学的奏効および/または主要な細胞遺伝学的奏効（細胞遺伝学的完全奏効または細胞遺伝学的部分奏効、確認済みまたは未確認）の達成。 加速期および急性期サブグループ：完全な血液学的奏功、白血病の証拠なし、慢性期への復帰、および/または主要な細胞遺伝学的奏功（完全な細胞遺伝学的奏効または部分的な細胞遺伝学的奏効、確認済みまたは未確認）の達成。 サンプルサイズが十分である場合、ベースラインで髄外疾患の反応を達成した参加者の割合を要約する必要がありました。 サンプルが最終的に不十分だったため、この分析は行われませんでした |
1 日目から 9 月目まで
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T315I変異BCR-ABLのベースラインからの減少率が最大の参加者の割合
時間枠：1 日目から 9 月目まで
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要約は、個々の回答評価の最良のものに基づいています。
評価不能は、参加者がベースライン評価を受けていないか、ベースライン後の評価で%変異を決定できなかったことを示します。
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1 日目から 9 月目まで
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最良の血液学的反応を達成するために必要な治療サイクル数
時間枠：1日目から6ヶ月目まで
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導入療法は、28 日サイクルごとに連続 14 日間、最大 6 サイクルまで投与されました。
すべての治療群に、1.25 mg/m^2 を 1 日 2 回 (BID) 14 日間連続して皮下 (SC) 投与することにより、メペコハク酸オマセタキシンを投与しました。
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1日目から6ヶ月目まで
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最良の細胞遺伝学的効果を達成するために必要な治療サイクル数
時間枠：1 日目から 22 か月まで
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1 日目から 22 か月まで
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最良の血液学的反応の発現までの時間のカプラン・マイヤー推定
時間枠：1日目から6ヶ月目まで
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発症までの時間は、Kaplan-Meier 推定値を使用して分析されました。 回答を得られなかった参加者は、最終訪問日に検閲されます。 慢性期の参加者の全体的な血液学的反応には、確認された完全な血液学的反応（CHR）が含まれます。 加速期または急性期の参加者の全体的な血液学的効果には、確認された完全な血液学的効果（CHR）、白血病の証拠なし（NEL）、または慢性期への復帰（RCP）が含まれます。 -血液学的反応は、意味があると見なされるために8週間以上続く必要があります。 |
1日目から6ヶ月目まで
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最良の細胞遺伝学的反応の発現までの時間のカプラン・マイヤー推定
時間枠：3年まで
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発症までの時間は、Kaplan-Meier 推定値を使用して分析されました。 回答を得られなかった参加者は、最終訪問日に検閲されます。 主要な細胞遺伝学的奏効には、完全奏効または部分奏効が含まれます。 確認された主要な細胞遺伝学的奏効と未確認の主要な細胞遺伝学的奏効の両方が意味があると見なされます。 未確認の反応は、確認評価が利用できない参加者に対する単一の骨髄細胞遺伝学的評価に基づいています。 完全な応答は、フィラデルフィア染色体陽性 (Ph+) 細胞が 0% であることを示しています。 部分的な応答は、0% ～ 35% の Ph+ 細胞を示します。 |
3年まで
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最良の血液学的反応の持続時間に関するカプラン・マイヤー推定
時間枠：4年まで
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反応期間は、血液学的反応が最初に報告された日から、疾患の進行、再発、または死亡の客観的な証拠が最も早く得られる日までの時間として定義されます。
進行中の反応を示した参加者、または有害事象、疾患の進行または死亡以外の理由で治療を中止した参加者のデータは、最後の検査日に打ち切られました。
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4年まで
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最良の細胞遺伝学的反応の持続時間に関するカプラン・マイヤー推定
時間枠：4年まで
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奏効期間は、細胞遺伝学的奏効が最初に報告された日から、疾患の進行、再発、または死亡の客観的な証拠が最も早く得られる日までの時間と定義されます。
進行中の反応を示した参加者、または有害事象、疾患の進行または死亡以外の理由で治療を中止した参加者のデータは、最後の検査日に打ち切られました。
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4年まで
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疾患進行までの時間のカプラン・マイヤー推定
時間枠：4年まで
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疾患の進行までの時間は、治療の開始から死亡の発症日までの時間、CML の加速期または芽球期の発生、または完全な血液学的反応の喪失または主要な細胞遺伝学的反応のいずれか早い方までの時間として定義されます。
参加者は、進行がない場合、またはAE、進行、または死亡以外の理由で治療を中止した場合にのみ打ち切られました。
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4年まで
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全生存率のカプラン・マイヤー推定
時間枠：4年まで
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全生存期間は、治療の開始から何らかの原因による死亡までの時間、またはフォローアップに失敗した参加者の参加者との接触または評価の最終日までの時間として定義されます。
参加者は、分析時に参加者が生きていたときに最後に記録された契約または評価で検閲されました。
研究を中止した参加者の生存データを収集するために、四半期ごとの電話調査が実施されました。
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4年まで
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Jorge Cortes, MD、Univ. of Texas M.D. Anderson Cancer Center
- 主任研究者：Andreas Hochhaus, MD Prof Dr、Mannheim der Universitat Heidelberg
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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