高三尖杉酯碱（Omacetaxine Mepesuccinate）治疗 T315I BCR-ABL 基因突变的慢性粒细胞白血病 (CML) 患者
高三尖杉酯皮下给药的 II 期开放标签研究。 （Omacetaxine）（CGX-635）治疗慢性粒细胞白血病患者。 (CML) 与 T315I BCR-ABL 基因突变
研究概览
详细说明
BCR-ABL 基因的 ABL 激酶结构域内的点突变正在成为对伊马替尼产生耐药性并导致激酶活性重新激活的最常见机制。 超过慢性期的患者以及伊马替尼治疗前病程较长的患者发生突变的风险特别高。
T315I 激酶结构域 (KD) 点突变值得特别关注，因为表达 T315I 的 CML 细胞对伊马替尼具有显着耐药性。 因此，具有 T315I KD 突变的 CML 患者对伊马替尼的持续治疗没有反应，初步临床数据表明，两种较新的酪氨酸激酶抑制剂均不会对具有 T315I KD 突变的患者产生活性。
Omacetaxine mepesuccinate (HHT) 是骨髓细胞凋亡（程序性细胞死亡）的有效诱导剂，并抑制血管生成（血管形成）。 在 2 期研究中，HHT 已证明在 CML 患者中具有临床活性，无论是作为单一药物还是与其他化疗药物联合使用。 HHT 通过与伊马替尼或其他酪氨酸激酶抑制剂 (TKI's) 不同的机制起作用，并且 HHT 已被证明可以抑制体外 CML 细胞系，这些细胞系具有 T315I KD 突变并且对伊马替尼具有高度耐药性。 因此，具有 T315I KD 突变的 CML 患者可能仍对 HHT 治疗有反应。 因此，对于具有 T315I KD 突变的患者，HHT 可能是一种有吸引力的治疗选择。
在此基础上，针对先前伊马替尼治疗失败并具有 T315I KD 突变的 CML 患者，正在进行 HHT 治疗的多中心临床试验。
患者将接受由皮下 (SC) HHT 组成的诱导疗程，每天两次，每 28 天连续 14 天。 表现出反应的患者可能会接受长达 24 个月的维持治疗，包括皮下 (SC) HHT，每天两次，每 28 天一次，持续 7 天。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Montreal、加拿大、H3a 1a1
- Teva Investigational Site 013
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Toronto、加拿大、M5G 2M9
- Teva Investigational Site 009
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Budapest、匈牙利、1096
- Teva Investigational Site 050
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Hyderabad、印度、500082
- Teva Investigational Site 071
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Mumbai、印度、400 014
- Teva Investigational Site 070
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Berlin、德国、10117
- Teva Investigational Site 031
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Mannheim、德国、68169
- Teva Investigational Site 030
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Bologna、意大利、41038
- Teva Investigational Site 090
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Singapore、新加坡、169608
- Teva Investigational Site 080
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Bordeaux、法国、33076
- Teva Investigational Site 029
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Le Chesnay Cedex、法国、78157
- Teva Investigational Site 021
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Lille、法国、59000
- Teva Investigational Site 022
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Lyon Cedex 03、法国、69437
- Teva Investigational Site 020
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Nice、法国、06202
- Teva Investigational Site 024
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Paris、法国、75475
- Teva Investigational Site 028
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Poitiers Cedex、法国、86021
- Teva Investigational Site 023
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Strasbourg、法国、67100
- Teva Investigational Site 027
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Toulouse、法国、31059
- Teva Investigational Site 025
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Vandoeuvre-Les-Nancy CEDEX、法国、54511
- Teva Investigational Site 026
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Gdansk、波兰、80-952
- Teva Investigational Site 060
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Warszawa、波兰、02776
- Teva Investigational Site 061
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California
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Los Angeles、California、美国、90033
- Teva Investigational Site 003
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Florida
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Jacksonville、Florida、美国、32224
- Teva Investigational Site 007
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30329
- Teva Investigational Site 006
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Indiana
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Beech Grove、Indiana、美国、46107
- Teva Investigational Site 008
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21201
- Teva Investigational Site 011
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02111
- Teva Investigational Site 004
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New York
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Bronx、New York、美国、10467
- Teva Investigational Site 002
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Buffalo、New York、美国、14263
- Teva Investigational Site 005
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19111
- Teva Investigational Site 010
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Teva Investigational Site 001
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London、英国、W12 0HS
- Teva Investigational Site 040
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 男性或女性患者，年龄在 18 岁或以上
- 费城染色体 (Ph) 阳性慢性粒细胞白血病，处于慢性期、加速期或急变期
- 患者将有T315I BCR-ABL基因突变
- 患者之前的伊马替尼治疗失败
- ECOG 体能状态 0-2
排除标准：
- NYHA III 级或 IV 级心脏病、活动性缺血或任何其他不受控制的心脏疾病，例如心绞痛、临床上显着的心律失常并需要治疗、不受控制的高血压或充血性心力衰竭
- 过去 12 周内发生过心肌梗塞
- 淋巴细胞 Ph+ 急变
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：omacetaxine
所有队列的治疗均相同：诱导治疗是每天两次 (BID) 皮下 (SC) 给予 omacetaxine 1.25 mg/m^2，连续 14 天每 28 (±3) 天给药一次，最多 6 个周期。
维持治疗是每天两次 (BID) 以 1.25 mg/m^2 的剂量皮下 (SC) 给予 omacetaxine，连续 7 天每 28 (±3) 天给药一次，持续长达 3 年。
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就职： 1.25 mg/m^2 皮下注射，每天两次，连续 14 天，每 28 天一次，直至出现反应。 在 6 个诱导周期后未表现出临床反应证据的患者将被考虑从研究中移除。 维护： 1.25 mg/m^2 皮下注射，每天两次，连续 7 天，以 28 天为周期，最多 3 年。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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按亚群和总人群实现总体血液学反应的参与者百分比
大体时间：第 1 天至 6 个月
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亚群反映了入组时慢性粒细胞白血病 (CML) 的阶段：慢性期、加速期和急变期。 数据监测委员会裁定的主要终点用于主要分析。 慢性期参与者的总体血液学反应包括确认的完全血液学反应（CHR）。 加速期或母细胞期参与者的总体血液学反应包括确认的完全血液学反应 (CHR)、无白血病证据 (NEL) 或返回慢性期 (RCP)。 血液学反应必须持续 >= 8 周才能被认为是有意义的。 使用单侧较低的 95% 精确二项式置信限检查疾病阶段的反应率相对于 2.5% 的先验值。 如果单侧 95% 置信下限的下限超过 2.5%，则观察到的反应率将超过证明疗效所需的最低阈值。 |
第 1 天至 6 个月
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按亚群和总人口实现主要细胞遗传学反应的参与者百分比
大体时间：第 1 天至 6 个月
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亚群反映了入组时慢性粒细胞白血病 (CML) 的阶段：慢性期、加速期和急变期。 数据监测委员会裁定的主要终点用于主要分析。 主要细胞遗传学反应包括完全或部分反应。 确认和未确认的主要细胞遗传学反应都被认为是有意义的。 未确认的反应是基于对参与者进行的单一骨髓细胞遗传学评估，其中无法进行确认评估。 完全反应显示 0% 费城染色体阳性 (Ph+) 细胞。 部分响应显示 >0% - 35% Ph+ 细胞。 使用单侧较低的 95% 精确二项式置信限检查疾病阶段的反应率相对于 2.5% 的先验值。 如果单侧 95% 置信下限的下限超过 2.5%，则观察到的反应率将超过证明疗效所需的最低阈值。 |
第 1 天至 6 个月
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按亚群和总计发生治疗紧急不良事件 (TEAE) 的参与者人数
大体时间：长达 3 年
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TEAE 是新发生的或从基线开始恶化的任何不良事件。 研究者认为治疗相关毒性与研究药物无关，可能、很可能或未知。 严重程度根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) v3.0 按照以下等级进行分级：1 级 = 轻度，2 级 = 中度，3 级 = 严重，4 级 = 危及生命, 5 级 = 死亡。 严重不良事件 (SAE) 是指任何致命或危及生命的不良医疗事件；导致持续或严重的残疾或无行为能力；需要或延长住院治疗；是患者后代的先天性异常/出生缺陷；上述未包括的可能危及患者或可能需要干预以防止上述结果之一的情况。 参与者在每个类别中只被计算一次（最严重或最强的关系）。 |
长达 3 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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代表费城染色体 (Ph+) 抑制程度的每个细胞遗传学反应类别的参与者百分比
大体时间：第 1 天到第 9 个月
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细胞遗传学反应类别：
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第 1 天到第 9 个月
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具有主要分子反应 (MMR) 的参与者的百分比表示使用管家基因 GUS 抑制 BCR-ABL 转录水平的程度
大体时间：第 1 天到第 6 个月
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根据国际标准，MMR 定义为 BCR-ABL/标准基因的比率小于 0.1%。
BCR-ABL 是断点簇区 [BCR] 基因和 Abelson 原癌基因 [ABL] 基因的融合基因。
该分析使用标准基因 GUS。
通过外周血的定量逆转录聚合酶链反应 (qRT-PCR) 进行分析。
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第 1 天到第 6 个月
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具有主要分子反应 (MMR) 的参与者的百分比表示使用管家基因 ABL 抑制 BCR-ABL 转录水平的程度
大体时间：第 1 天到第 6 个月
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根据国际标准，MMR 定义为 BCR-ABL/标准基因的比率小于 0.1%。
BCR-ABL 是断点簇区 [BCR] 基因和 Abelson 原癌基因 [ABL] 基因的融合基因。
该分析使用标准基因 ABL。
通过外周血的定量逆转录聚合酶链反应 (qRT-PCR) 进行分析。
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第 1 天到第 6 个月
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每个血液学反应类别的参与者百分比
大体时间：第 1 天到第 6 个月
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完全反应 (CHR)
部分缓解 - CHR 加上以下一项或多项：
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第 1 天到第 6 个月
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患有髓外疾病 (EMD) 的参与者在基线时达到临床反应的百分比
大体时间：第 1 天到第 9 个月
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临床反应由疾病阶段定义，并基于独立数据监测委员会 (DMC) 的评估。 慢性期亚组：达到完全血液学反应和/或主要细胞遗传学反应（完全细胞遗传学反应或部分细胞遗传学反应，已确认或未确认）。 加速期和急变期亚组：实现完全血液学反应，无白血病证据，返回慢性期，和/或主要细胞遗传学反应（完全细胞遗传学反应或部分细胞遗传学反应，已确认或未确认）。 如果样本量足够，则总结在基线时对髓外疾病产生反应的参与者的百分比。 由于样本最终不足，因此未进行此分析 |
第 1 天到第 9 个月
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T315I 突变 BCR-ABL 基线百分比减少最大的参与者百分比
大体时间：第 1 天到第 9 个月
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总结是基于最好的个人反应评估。
不可评估表示参与者没有进行基线评估，或者无法在基线后评估中确定突变百分比。
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第 1 天到第 9 个月
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达到最佳血液学反应所需的治疗周期数
大体时间：第 1 天到第 6 个月
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诱导治疗连续 14 天进行，每 28 天为一个周期，最多 6 个周期。
所有治疗组连续 14 天通过皮下 (SC) 给药，每天两次 (BID) 1.25 mg/m^2。
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第 1 天到第 6 个月
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达到最佳细胞遗传学反应所需的治疗周期数
大体时间：第 1 天至 22 个月
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第 1 天至 22 个月
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Kaplan-Meier 估计最佳血液学反应开始的时间
大体时间：第 1 天到第 6 个月
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使用 Kaplan-Meier 估计分析开始时间。 未做出回应的参与者在最后一次访问日被审查。 慢性期参与者的总体血液学反应包括确认的完全血液学反应（CHR）。 加速期或母细胞期参与者的总体血液学反应包括确认的完全血液学反应 (CHR)、无白血病证据 (NEL) 或返回慢性期 (RCP)。 血液学反应必须持续 >= 8 周才能被认为是有意义的。 |
第 1 天到第 6 个月
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Kaplan-Meier 估计最佳细胞遗传学反应开始的时间
大体时间：长达 3 年
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使用 Kaplan-Meier 估计分析开始时间。 未做出回应的参与者在最后一次访问日被审查。 主要细胞遗传学反应包括完全或部分反应。 确认和未确认的主要细胞遗传学反应都被认为是有意义的。 未确认的反应是基于对参与者进行的单一骨髓细胞遗传学评估，其中无法进行确认评估。 完全反应显示 0% 费城染色体阳性 (Ph+) 细胞。 部分响应显示 >0% - 35% Ph+ 细胞。 |
长达 3 年
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Kaplan-Meier 估计最佳血液学反应的持续时间
大体时间：长达 4 年
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反应持续时间定义为从血液学反应的首次报告日期到疾病进展、复发或死亡的客观证据最早日期的时间。
对于有持续反应的参与者或因不良事件、疾病进展或死亡以外的原因停止治疗的参与者，在最后一次检查日期对数据进行审查。
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长达 4 年
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Kaplan-Meier 估计最佳细胞遗传学反应的持续时间
大体时间：长达 4 年
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反应持续时间定义为从细胞遗传学反应的首次报告日期到疾病进展、复发或死亡的客观证据最早日期的时间。
对于有持续反应的参与者或因不良事件、疾病进展或死亡以外的原因停止治疗的参与者，在最后一次检查日期对数据进行审查。
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长达 4 年
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Kaplan-Meier 估计疾病进展时间
大体时间：长达 4 年
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至疾病进展的时间定义为从治疗开始到死亡、CML 加速期或急变期发展，或完全血液学反应或主要细胞遗传学反应丧失的时间，以先到者为准。
仅当参与者没有进展或他们因 AE、进展或死亡以外的原因停止治疗时才对他们进行审查。
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长达 4 年
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总生存期的 Kaplan-Meier 估计
大体时间：长达 4 年
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总生存期定义为从治疗开始到因任何原因死亡或参与者联系或评估失访参与者的最后一天的时间。
当参与者在分析时还活着时，参与者在最后记录的合同或评估中被审查。
进行了季度电话调查，以收集停止研究的参与者的生存数据。
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长达 4 年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Jorge Cortes, MD、Univ. of Texas M.D. Anderson Cancer Center
- 首席研究员：Andreas Hochhaus, MD Prof Dr、Mannheim der Universitat Heidelberg
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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