Homoharringtonina (omacetaxina mepesuccinato) en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) con la mutación del gen T315I BCR-ABL
Un estudio abierto de fase II de la administración subcutánea de homoharringtonina. (omacetaxina) (CGX-635) en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica. (CML) con la mutación del gen T315I BCR-ABL
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Las mutaciones puntuales dentro del dominio cinasa ABL del gen BCR-ABL están emergiendo como el mecanismo más frecuente de resistencia a imatinib y la reactivación resultante de la actividad cinasa. El riesgo de desarrollo de mutaciones es particularmente alto en pacientes que están más allá de la fase crónica, así como en aquellos con una larga duración de la enfermedad antes de la terapia con imatinib.
La mutación puntual del dominio quinasa (KD) T315I ha merecido especial atención, ya que las células de CML que expresan T315I son marcadamente resistentes a imatinib. Los pacientes con LMC con la mutación T315I KD, por lo tanto, no responden al tratamiento continuo con imatinib, y los datos clínicos preliminares indican que ninguno de los dos inhibidores de la tirosina cinasa más nuevos tendrá actividad en pacientes con la mutación T315I KD.
El mepesuccinato de omacetaxina (HHT) es un potente inductor de la apoptosis (muerte celular programada) en las células mieloides e inhibe la angiogénesis (formación de vasos sanguíneos). En los estudios de fase 2, la HHT ha demostrado actividad clínica en pacientes con LMC, tanto como agente único como en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos. La HHT funciona a través de un mecanismo diferente al de imatinib u otros inhibidores de la tirosina cinasa (TKI), y se ha demostrado que la HHT inhibe las líneas celulares de CML in vitro que albergan la mutación T315I KD y son altamente resistentes a imatinib. Por lo tanto, los pacientes con CML que tienen la mutación T315I KD aún pueden responder al tratamiento con HHT. Por lo tanto, HHT puede ser una opción terapéutica atractiva para pacientes con la mutación T315I KD.
Sobre esta base, se está realizando un ensayo clínico multicéntrico de la terapia HHT para pacientes con CML que no han respondido a la terapia previa con imatinib y tienen la mutación T315I KD.
Los pacientes serán tratados con un curso de inducción que consiste en THH subcutánea (SC) dos veces al día durante 14 días consecutivos cada 28 días. Los pacientes que demuestren una respuesta pueden recibir terapia de mantenimiento por hasta 24 meses, que consiste en HHT subcutánea (SC) dos veces al día durante 7 días cada 28 días.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Berlin, Alemania, 10117
- Teva Investigational Site 031
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Mannheim, Alemania, 68169
- Teva Investigational Site 030
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Montreal, Canadá, H3a 1a1
- Teva Investigational Site 013
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Toronto, Canadá, M5G 2M9
- Teva Investigational Site 009
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90033
- Teva Investigational Site 003
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Florida
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Jacksonville, Florida, Estados Unidos, 32224
- Teva Investigational Site 007
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30329
- Teva Investigational Site 006
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Indiana
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Beech Grove, Indiana, Estados Unidos, 46107
- Teva Investigational Site 008
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21201
- Teva Investigational Site 011
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02111
- Teva Investigational Site 004
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New York
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Bronx, New York, Estados Unidos, 10467
- Teva Investigational Site 002
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Buffalo, New York, Estados Unidos, 14263
- Teva Investigational Site 005
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19111
- Teva Investigational Site 010
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Teva Investigational Site 001
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Bordeaux, Francia, 33076
- Teva Investigational Site 029
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Le Chesnay Cedex, Francia, 78157
- Teva Investigational Site 021
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Lille, Francia, 59000
- Teva Investigational Site 022
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Lyon Cedex 03, Francia, 69437
- Teva Investigational Site 020
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Nice, Francia, 06202
- Teva Investigational Site 024
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Paris, Francia, 75475
- Teva Investigational Site 028
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Poitiers Cedex, Francia, 86021
- Teva Investigational Site 023
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Strasbourg, Francia, 67100
- Teva Investigational Site 027
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Toulouse, Francia, 31059
- Teva Investigational Site 025
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Vandoeuvre-Les-Nancy CEDEX, Francia, 54511
- Teva Investigational Site 026
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Budapest, Hungría, 1096
- Teva Investigational Site 050
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Hyderabad, India, 500082
- Teva Investigational Site 071
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Mumbai, India, 400 014
- Teva Investigational Site 070
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Bologna, Italia, 41038
- Teva Investigational Site 090
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Gdansk, Polonia, 80-952
- Teva Investigational Site 060
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Warszawa, Polonia, 02776
- Teva Investigational Site 061
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London, Reino Unido, W12 0HS
- Teva Investigational Site 040
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Singapore, Singapur, 169608
- Teva Investigational Site 080
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes masculinos o femeninos, mayores de 18 años
- Leucemia mielógena crónica con cromosoma Filadelfia (Ph) positivo en fase crónica, acelerada o blástica
- El paciente tendrá la mutación del gen T315I BCR-ABL
- Los pacientes habrán fracasado en la terapia previa con imatinib
- Estado funcional ECOG 0-2
Criterio de exclusión:
- Enfermedad cardíaca de clase III o IV de la NYHA, isquemia activa o cualquier otra afección cardíaca no controlada, como angina de pecho, arritmia cardíaca clínicamente significativa y que requiere terapia, hipertensión no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva
- Infarto de miocardio en las 12 semanas previas
- Crisis blástica linfoide Ph+
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: omacetaxina
El tratamiento fue el mismo para todas las cohortes: la terapia de inducción fue la administración subcutánea (SC) de omacetaxina a 1,25 mg/m^2 dos veces al día (BID), administrada durante 14 días consecutivos cada 28 (±3) días hasta por 6 ciclos.
La terapia de mantenimiento fue la administración subcutánea (SC) de omacetaxina a 1,25 mg/m^2 dos veces al día (BID), administrada durante 7 días consecutivos cada 28 (±3) días hasta por 3 años.
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Inducción: 1,25 mg/m^2 por vía subcutánea, dos veces al día durante 14 días consecutivos cada 28 días hasta la respuesta. Los pacientes que no demuestren evidencia de respuesta clínica después de 6 ciclos de inducción serán considerados para ser eliminados del estudio. Mantenimiento: 1,25 mg/m^2 por vía subcutánea, dos veces al día durante 7 días consecutivos en un ciclo de 28 días, hasta por 3 años.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de participantes que lograron una respuesta hematológica general por subpoblación y población total
Periodo de tiempo: Día 1 hasta 6 meses
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Las subpoblaciones reflejan las fases de la leucemia mieloide crónica (LMC) en el momento de la inscripción: fase crónica, acelerada y blástica. Los criterios de valoración primarios adjudicados por el Comité de Monitoreo de Datos se utilizaron para los análisis primarios. La respuesta hematológica general para los participantes en fase crónica incluye una respuesta hematológica completa (CHR) confirmada. La respuesta hematológica general para los participantes en fase acelerada o blástica incluye respuesta hematológica completa confirmada (CHR), ausencia de evidencia de leucemia (NEL) o retorno a la fase crónica (RCP). La respuesta hematológica debe durar >= 8 semanas para que se considere significativa. Las tasas de respuesta por fase de la enfermedad se examinaron en relación con un valor a priori del 2,5 % utilizando un límite de confianza binomial exacto inferior del 95 % unilateral. Si el límite inferior del límite inferior unilateral de confianza del 95 % supera el 2,5 %, la tasa de respuesta observada habrá superado el umbral mínimo necesario para demostrar la eficacia. |
Día 1 hasta 6 meses
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Porcentaje de participantes que lograron una respuesta citogenética importante por subpoblación y población total
Periodo de tiempo: Día 1 hasta 6 meses
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Las subpoblaciones reflejan las fases de la leucemia mieloide crónica (LMC) en el momento de la inscripción: fase crónica, acelerada y blástica. Los criterios de valoración primarios adjudicados por el Comité de Monitoreo de Datos se utilizaron para los análisis primarios. La respuesta citogenética principal incluye una respuesta completa o parcial. Tanto la respuesta citogenética principal confirmada como la no confirmada se consideran significativas. La respuesta no confirmada se basa en una única evaluación citogenética de la médula ósea para los participantes en los que no se dispone de una evaluación de confirmación. La respuesta completa muestra 0% de células positivas para el cromosoma Filadelfia (Ph+). Una respuesta parcial muestra >0% - 35% de células Ph+. Las tasas de respuesta por fase de la enfermedad se examinaron en relación con un valor a priori del 2,5 % utilizando un límite de confianza binomial exacto inferior del 95 % unilateral. Si el límite inferior del límite inferior unilateral de confianza del 95 % supera el 2,5 %, la tasa de respuesta observada habrá superado el umbral mínimo necesario para demostrar la eficacia. |
Día 1 hasta 6 meses
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Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) por subpoblación y total
Periodo de tiempo: hasta 3 años
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Los TEAE son cualquier evento adverso que estaba ocurriendo recientemente o empeorando desde el valor inicial. El investigador consideró que la toxicidad relacionada con el tratamiento no estaba relacionada, posiblemente, probablemente o no estaba relacionada con el fármaco del estudio. La gravedad se calificó de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v3.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) en la siguiente escala: Grado 1 = leve, Grado 2 = moderado, Grado 3 = grave, Grado 4 = potencialmente mortal , Grado 5 = muerte. Un evento adverso grave (SAE, por sus siglas en inglés) es cualquier evento médico adverso que es fatal o potencialmente mortal; resulte en una discapacidad o incapacidad persistente o significativa; requiere o prolonga la hospitalización del paciente; es una anomalía congénita/defecto de nacimiento en la descendencia de un paciente; y condiciones no incluidas en lo anterior que pueden poner en peligro al paciente o pueden requerir intervención para prevenir uno de los resultados enumerados anteriormente. Un participante solo se cuenta una vez en cada categoría (en la peor gravedad o relación más fuerte). |
hasta 3 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de participantes en cada categoría de respuesta citogenética que representa el grado de supresión del cromosoma Filadelfia (Ph+)
Periodo de tiempo: Día 1 hasta Mes 9
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Categorías de respuesta citogenética:
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Día 1 hasta Mes 9
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Porcentaje de participantes con respuesta molecular principal (MMR) que representa el grado de supresión de los niveles de transcripción BCR-ABL utilizando el gen de limpieza GUS
Periodo de tiempo: Día 1 hasta Mes 6
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La RMM se define como una relación de BCR-ABL/gen estándar inferior al 0,1% según la escala internacional.
BCR-ABL es un gen de fusión del gen de la región del grupo de puntos de ruptura [BCR] y los genes del protooncogén [ABL] de Abelson).
Este análisis utilizó el gen estándar GUS.
El análisis se realizó mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa cuantitativa (qRT-PCR) de sangre periférica.
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Día 1 hasta Mes 6
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Porcentaje de participantes con respuesta molecular principal (MMR) que representa el grado de supresión de los niveles de transcripción de BCR-ABL utilizando el gen de limpieza ABL
Periodo de tiempo: Día 1 hasta Mes 6
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La RMM se define como una relación de BCR-ABL/gen estándar inferior al 0,1% según la escala internacional.
BCR-ABL es un gen de fusión del gen de la región del grupo de puntos de ruptura [BCR] y los genes del protooncogén [ABL] de Abelson).
Este análisis utilizó el gen estándar ABL.
El análisis se realizó mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa cuantitativa (qRT-PCR) de sangre periférica.
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Día 1 hasta Mes 6
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Porcentaje de participantes en cada categoría de respuesta hematológica
Periodo de tiempo: Día 1 hasta Mes 6
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Respuesta Completa (CHR)
Respuesta parcial - CHR más uno o más de los siguientes:
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Día 1 hasta Mes 6
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Porcentaje de participantes con enfermedad extramedular (EMD) al inicio que lograron una respuesta clínica
Periodo de tiempo: Día 1 hasta Mes 9
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La respuesta clínica se definió por fase de la enfermedad y se basó en las evaluaciones del Comité de Monitoreo de Datos (DMC) independiente. Subgrupo de fase crónica: lograr una respuesta hematológica completa y/o una respuesta citogenética mayor (respuesta citogenética completa o respuesta citogenética parcial, confirmada o no confirmada). Subgrupos de fase acelerada y fase blástica: logro de una respuesta hematológica completa, sin evidencia de leucemia, regreso a la fase crónica y/o respuesta citogenética importante (respuesta citogenética completa o respuesta citogenética parcial, confirmada o no confirmada). Se resumiría el porcentaje de participantes que lograron una respuesta con enfermedad extramedular al inicio, si el tamaño de la muestra era suficiente. Este análisis no se realizó porque la muestra finalmente fue insuficiente. |
Día 1 hasta Mes 9
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Porcentaje de participantes con la mayor reducción porcentual desde el inicio de BCR-ABL mutado en T315I
Periodo de tiempo: Día 1 hasta Mes 9
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El resumen se basa en la mejor de las evaluaciones de respuesta individuales.
No evaluable indica que el participante no tuvo una evaluación inicial o que el % de mutación no se pudo determinar en las evaluaciones posteriores a la línea base.
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Día 1 hasta Mes 9
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Número de ciclos de tratamiento necesarios para lograr la mejor respuesta hematológica
Periodo de tiempo: Día 1 hasta Mes 6
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La terapia de inducción se administró durante 14 días consecutivos por cada ciclo de 28 días, hasta 6 ciclos.
Todos los brazos de tratamiento recibieron mepesuccinato de omacetaxina por vía subcutánea (SC) a 1,25 mg/m^2 dos veces al día (BID) durante 14 días consecutivos.
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Día 1 hasta Mes 6
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Número de ciclos de tratamiento necesarios para lograr la mejor respuesta citogenética
Periodo de tiempo: Día 1 hasta 22 meses
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Día 1 hasta 22 meses
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Estimaciones de Kaplan-Meier para el tiempo hasta el inicio de la mejor respuesta hematológica
Periodo de tiempo: Día 1 hasta Mes 6
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El tiempo hasta el inicio se analizó utilizando estimaciones de Kaplan-Meier. Los participantes que no lograron una respuesta son censurados en su último día de visita. La respuesta hematológica general para los participantes en fase crónica incluye una respuesta hematológica completa (CHR) confirmada. La respuesta hematológica general para los participantes en fase acelerada o blástica incluye respuesta hematológica completa confirmada (CHR), ausencia de evidencia de leucemia (NEL) o retorno a la fase crónica (RCP). La respuesta hematológica debe durar >= 8 semanas para que se considere significativa. |
Día 1 hasta Mes 6
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Estimaciones de Kaplan-Meier para el tiempo hasta el inicio de la mejor respuesta citogenética
Periodo de tiempo: hasta 3 años
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El tiempo hasta el inicio se analizó utilizando estimaciones de Kaplan-Meier. Los participantes que no lograron una respuesta son censurados en su último día de visita. La respuesta citogenética principal incluye una respuesta completa o parcial. Tanto la respuesta citogenética principal confirmada como la no confirmada se consideran significativas. La respuesta no confirmada se basa en una única evaluación citogenética de la médula ósea para los participantes en los que no se dispone de una evaluación de confirmación. La respuesta completa muestra 0% de células positivas para el cromosoma Filadelfia (Ph+). Una respuesta parcial muestra >0% - 35% de células Ph+. |
hasta 3 años
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Estimaciones de Kaplan-Meier para la duración de la mejor respuesta hematológica
Periodo de tiempo: hasta 4 años
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La duración de la respuesta se define como el tiempo desde la primera fecha notificada de respuesta hematológica hasta la fecha más temprana de evidencia objetiva de progresión de la enfermedad, recaída o muerte.
Los datos se censuraron en la fecha del último examen para los participantes con respuesta en curso o los participantes que interrumpieron el tratamiento por motivos distintos al evento adverso, la progresión de la enfermedad o la muerte.
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hasta 4 años
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Estimaciones de Kaplan-Meier para la duración de la mejor respuesta citogenética
Periodo de tiempo: hasta 4 años
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La duración de la respuesta se define como el tiempo desde la primera fecha notificada de respuesta citogenética hasta la fecha más temprana de evidencia objetiva de progresión de la enfermedad, recaída o muerte.
Los datos se censuraron en la fecha del último examen para los participantes con respuesta en curso o los participantes que interrumpieron el tratamiento por motivos distintos al evento adverso, la progresión de la enfermedad o la muerte.
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hasta 4 años
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Estimaciones de Kaplan-Meier para el tiempo hasta la progresión de la enfermedad
Periodo de tiempo: hasta 4 años
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El tiempo hasta la progresión de la enfermedad se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la fecha de inicio de la muerte, el desarrollo de la fase acelerada de la LMC o la fase blástica, o la pérdida de la respuesta hematológica completa o la respuesta citogenética principal, lo que ocurra primero.
Los participantes fueron censurados solo si no tenían progresión o si interrumpieron el tratamiento por razones distintas a EA, progresión o muerte.
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hasta 4 años
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Estimaciones de Kaplan-Meier para la supervivencia general
Periodo de tiempo: hasta 4 años
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La supervivencia general se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa o el último día de contacto o evaluación del participante para los participantes que se perdieron durante el seguimiento.
Los participantes fueron censurados en el último contrato registrado o evaluación cuando un participante estaba vivo en el momento del análisis.
Se realizó una encuesta telefónica trimestral para recopilar datos de supervivencia de los participantes que abandonaron el estudio.
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hasta 4 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jorge Cortes, MD, Univ. of Texas M.D. Anderson Cancer Center
- Investigador principal: Andreas Hochhaus, MD Prof Dr, Mannheim der Universitat Heidelberg
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
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Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Enfermedades de la médula ósea
- Enfermedades hematológicas
- Trastornos mieloproliferativos
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia, Mielógena, Crónica, BCR-ABL Positivo
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Agentes antineoplásicos, fitogénicos
- Inhibidores de la síntesis de proteínas
- Homoharringtonina
Otros números de identificación del estudio
- CGX-635-CML-202
- 2006-000176-32 (Número EudraCT)
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