T315I BCR-ABL 유전자 돌연변이로 만성 골수성 백혈병(CML) 환자를 치료하는 Homoharringtonine(Omacetaxine Mepesuccinate)
Homoharringtonine의 피하 투여에 대한 II상 공개 라벨 연구. (Omacetaxine) (CGX-635) 만성 골수성 백혈병 환자 치료. (CML) T315I BCR-ABL 유전자 돌연변이로
연구 개요
상세 설명
BCR-ABL 유전자의 ABL 키나아제 도메인 내의 점 돌연변이는 이마티닙에 대한 내성 및 그에 따른 키나아제 활성의 재활성화에 대한 가장 빈번한 메커니즘으로 부상하고 있습니다. 돌연변이 발달의 위험은 만성 단계를 넘어선 환자와 이마티닙 치료 전에 질병이 오래 지속된 환자에서 특히 높습니다.
T315I 키나제 도메인(KD) 점 돌연변이는 T315I 발현 CML 세포가 이마티닙에 현저하게 내성이기 때문에 특별한 주의를 기울일 가치가 있습니다. 따라서 T315I KD 돌연변이가 있는 CML 환자는 이마티닙을 사용한 지속적인 치료에 반응하지 않으며, 예비 임상 데이터에 따르면 두 가지 새로운 티로신 키나제 억제제 중 어느 것도 T315I KD 돌연변이가 있는 환자에서 활성을 나타내지 않습니다.
오마세탁신 메페숙시네이트(HHT)는 골수 세포에서 세포사멸(프로그램된 세포 사멸)의 강력한 유도제이며 혈관신생(혈관 형성)을 억제합니다. 2상 연구에서 HHT는 단일 제제 및 다른 화학요법 약물과의 조합으로 CML 환자에서 임상적 활성을 입증했습니다. HHT는 이마티닙 또는 다른 티로신 키나제 억제제(TKI's)와는 다른 메커니즘을 통해 작용하며, HHT는 T315I KD 돌연변이를 보유하고 이마티닙에 대한 저항성이 높은 시험관 내 CML 세포주를 억제하는 것으로 나타났습니다. 따라서 T315I KD 돌연변이가 있는 CML 환자는 여전히 HHT 치료에 반응할 수 있습니다. 따라서 HHT는 T315I KD 돌연변이 환자에게 매력적인 치료 옵션이 될 수 있습니다.
이를 바탕으로 이전 imatinib 요법에 실패한 CML 환자와 T315I KD 변이를 가진 HHT 요법의 다기관 임상 시험이 진행되고 있습니다.
환자는 28일마다 연속 14일 동안 1일 2회 피하(SC) HHT로 구성된 유도 과정으로 치료받게 됩니다. 반응을 보이는 환자는 28일마다 7일 동안 1일 2회 피하(SC) HHT로 구성된 유지 요법을 최대 24개월 동안 받을 수 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Berlin, 독일, 10117
- Teva Investigational Site 031
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Mannheim, 독일, 68169
- Teva Investigational Site 030
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California
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Los Angeles, California, 미국, 90033
- Teva Investigational Site 003
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Florida
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Jacksonville, Florida, 미국, 32224
- Teva Investigational Site 007
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Georgia
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Atlanta, Georgia, 미국, 30329
- Teva Investigational Site 006
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Indiana
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Beech Grove, Indiana, 미국, 46107
- Teva Investigational Site 008
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Maryland
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Baltimore, Maryland, 미국, 21201
- Teva Investigational Site 011
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, 미국, 02111
- Teva Investigational Site 004
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New York
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Bronx, New York, 미국, 10467
- Teva Investigational Site 002
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Buffalo, New York, 미국, 14263
- Teva Investigational Site 005
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, 미국, 19111
- Teva Investigational Site 010
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Texas
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Houston, Texas, 미국, 77030
- Teva Investigational Site 001
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Singapore, 싱가포르, 169608
- Teva Investigational Site 080
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London, 영국, W12 0HS
- Teva Investigational Site 040
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Bologna, 이탈리아, 41038
- Teva Investigational Site 090
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Hyderabad, 인도, 500082
- Teva Investigational Site 071
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Mumbai, 인도, 400 014
- Teva Investigational Site 070
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Montreal, 캐나다, H3a 1a1
- Teva Investigational Site 013
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Toronto, 캐나다, M5G 2M9
- Teva Investigational Site 009
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Gdansk, 폴란드, 80-952
- Teva Investigational Site 060
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Warszawa, 폴란드, 02776
- Teva Investigational Site 061
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Bordeaux, 프랑스, 33076
- Teva Investigational Site 029
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Le Chesnay Cedex, 프랑스, 78157
- Teva Investigational Site 021
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Lille, 프랑스, 59000
- Teva Investigational Site 022
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Lyon Cedex 03, 프랑스, 69437
- Teva Investigational Site 020
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Nice, 프랑스, 06202
- Teva Investigational Site 024
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Paris, 프랑스, 75475
- Teva Investigational Site 028
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Poitiers Cedex, 프랑스, 86021
- Teva Investigational Site 023
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Strasbourg, 프랑스, 67100
- Teva Investigational Site 027
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Toulouse, 프랑스, 31059
- Teva Investigational Site 025
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Vandoeuvre-Les-Nancy CEDEX, 프랑스, 54511
- Teva Investigational Site 026
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Budapest, 헝가리, 1096
- Teva Investigational Site 050
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 18세 이상의 남성 또는 여성 환자
- 필라델피아 염색체(Ph) 양성 만성 골수성 백혈병(만성, 가속 또는 폭발기)
- 환자는 T315I BCR-ABL 유전자 돌연변이를 갖게 됩니다.
- 환자는 이전 imatinib 치료에 실패했을 것입니다.
- ECOG 수행 상태 0-2
제외 기준:
- NYHA 클래스 III 또는 IV 심장 질환, 활동성 허혈 또는 협심증과 같은 기타 조절되지 않는 심장 상태, 임상적으로 유의한 심장 부정맥 및 치료가 필요함, 조절되지 않는 고혈압 또는 울혈성 심부전
- 지난 12주 동안의 심근경색
- 림프성 Ph+ 폭발 위기
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 오마세탁신
치료는 모든 코호트에 대해 동일했습니다: 유도 요법은 1.25mg/m^2의 오마세탁신을 1일 2회(BID) 피하(SC) 투여하고, 최대 6주기 동안 28(±3)일마다 연속 14일 동안 투여했습니다.
유지 요법은 최대 3년 동안 28(±3)일마다 연속 7일 동안 1일 2회(BID) 1.25 mg/m^2의 오마세탁신을 피하(SC) 투여하는 것이었습니다.
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유도: 1.25 mg/m^2, 반응이 나타날 때까지 28일마다 연속 14일 동안 1일 2회 피하 투여. 6회 유도 주기 후 임상 반응의 증거를 나타내지 않는 환자는 연구에서 제외되는 것으로 간주됩니다. 유지: 1.25 mg/m^2 피하, 최대 3년 동안 28일 주기로 연속 7일 동안 1일 2회.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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부분 모집단 및 총 모집단에 의한 전체 혈액학적 반응을 달성한 참가자의 백분율
기간: 1일차 최대 6개월
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하위 모집단은 등록 당시의 만성 골수성 백혈병(CML) 단계(만성, 가속 및 급성기)를 반영합니다. 데이터 모니터링 위원회에서 판단한 1차 종료점을 1차 분석에 사용했습니다. 만성기 참가자에 대한 전반적인 혈액학적 반응에는 확인된 완전 혈액학적 반응(CHR)이 포함됩니다. 가속기 또는 급성기 참가자에 대한 전반적인 혈액학적 반응에는 확인된 완전 혈액학적 반응(CHR), 백혈병의 증거 없음(NEL) 또는 만성기로의 복귀(RCP)가 포함됩니다. 의미 있는 것으로 간주되려면 혈액학적 반응이 8주 이상 지속되어야 합니다. 질병 단계에 따른 응답률은 일방적 하위 95% 정확한 이항 신뢰 한계를 사용하여 선험적 값 2.5%를 기준으로 조사되었습니다. 단측 하한 95% 신뢰 한계의 하한이 2.5%를 초과하는 경우 관찰된 반응률은 효능을 입증하는 데 필요한 최소 임계값을 초과한 것입니다. |
1일차 최대 6개월
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부분 모집단 및 총 모집단별로 주요 세포유전학적 반응을 달성한 참가자의 백분율
기간: 1일차 최대 6개월
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하위 모집단은 등록 당시의 만성 골수성 백혈병(CML) 단계(만성, 가속 및 급성기)를 반영합니다. 데이터 모니터링 위원회에서 판단한 1차 종료점을 1차 분석에 사용했습니다. 주요 세포유전학적 반응에는 완전 또는 부분 반응이 포함됩니다. 확인된 주요 세포유전학적 반응과 확인되지 않은 주요 세포유전학적 반응 모두 의미 있는 것으로 간주됩니다. 확인되지 않은 반응은 확인 평가를 사용할 수 없는 참가자에 대한 단일 골수 세포유전학적 평가를 기반으로 합니다. 완전한 반응은 0% 필라델피아 염색체 양성(Ph+) 세포를 나타냅니다. 부분 반응은 >0% - 35% Ph+ 세포를 나타냅니다. 질병 단계에 따른 응답률은 일방적 하위 95% 정확한 이항 신뢰 한계를 사용하여 선험적 값 2.5%를 기준으로 조사되었습니다. 단측 하한 95% 신뢰 한계의 하한이 2.5%를 초과하는 경우 관찰된 반응률은 효능을 입증하는 데 필요한 최소 임계값을 초과한 것입니다. |
1일차 최대 6개월
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하위 모집단 및 총계별 치료 관련 부작용(TEAE)이 있는 참가자 수
기간: 최대 3년
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TEAE는 기준선에서 새로 발생하거나 악화되는 모든 비정상적인 이벤트입니다. 치료 관련 독성은 조사자에 의해 연구 약물과 관련이 없거나 아마도 관련이 있거나 알려지지 않은 것으로 간주되었습니다. 중증도는 국립암연구소(NCI) 이상반응에 대한 공통 용어 기준(CTCAE) v3.0에 따라 다음 척도로 등급이 매겨졌습니다: 1등급 = 경증, 2등급 = 중등도, 3등급 = 중증, 4등급 = 생명을 위협함 , 등급 5 = 사망. 심각한 부작용(SAE)은 치명적이거나 생명을 위협하는 뜻밖의 의료 사건입니다. 지속적이거나 상당한 장애 또는 무능력을 초래합니다. 입원 환자 입원이 필요하거나 연장됩니다. 환자 자손의 선천적 기형/선천적 결함입니다. 환자를 위험에 빠뜨릴 수 있거나 위에 나열된 결과 중 하나를 방지하기 위해 개입이 필요할 수 있는 위에 포함되지 않은 상태. 참가자는 각 범주에서 한 번만 계산됩니다(최악의 심각도 또는 가장 강한 관계). |
최대 3년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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필라델피아 염색체(Ph+)의 억제 정도를 나타내는 각 세포유전학적 반응 범주의 참가자 비율
기간: 1일차부터 9개월차까지
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세포유전학적 반응 범주:
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1일차부터 9개월차까지
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하우스키핑 유전자 GUS를 사용하여 BCR-ABL 전사 수준의 억제 정도를 나타내는 주요 분자 반응(MMR)이 있는 참가자의 백분율
기간: 1일차부터 6개월차까지
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MMR은 BCR-ABL/표준 유전자의 비율이 국제적 기준으로 0.1% 미만으로 정의됩니다.
BCR-ABL은 BCR(Breakpoint Cluster Region) 유전자와 ABL(Abelson proto-oncogene) 유전자의 융합 유전자이다.
이 분석은 표준 유전자 GUS를 사용했습니다.
말초혈액의 정량적 역전사 중합효소연쇄반응(qRT-PCR)으로 분석하였다.
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1일차부터 6개월차까지
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하우스키핑 유전자 ABL을 사용하여 BCR-ABL 전사 수준의 억제 정도를 나타내는 주요 분자 반응(MMR)이 있는 참가자의 백분율
기간: 1일차부터 6개월차까지
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MMR은 BCR-ABL/표준 유전자의 비율이 국제적 기준으로 0.1% 미만으로 정의됩니다.
BCR-ABL은 BCR(Breakpoint Cluster Region) 유전자와 ABL(Abelson proto-oncogene) 유전자의 융합 유전자이다.
이 분석은 표준 유전자 ABL을 사용했습니다.
말초혈액의 정량적 역전사 중합효소연쇄반응(qRT-PCR)으로 분석하였다.
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1일차부터 6개월차까지
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각 혈액학적 반응 범주의 참가자 비율
기간: 1일차부터 6개월차까지
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완전한 응답(CHR)
부분 응답 - CHR 및 다음 중 하나 이상:
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1일차부터 6개월차까지
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기준선에서 임상 반응을 달성한 골수외 질환(EMD) 참가자의 비율
기간: 1일차부터 9개월차까지
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임상 반응은 질병 단계와 독립적인 데이터 모니터링 위원회(DMC)의 평가를 기반으로 정의되었습니다. 만성기 하위군: 완전 혈액학적 반응 및/또는 주요 세포유전학적 반응(완전 세포유전학적 반응 또는 부분적 세포유전학적 반응, 확인 또는 미확인) 달성. 가속기 및 폭발기 하위군: 완전한 혈액학적 반응 달성, 백혈병의 증거 없음, 만성기로의 복귀, 및/또는 주요 세포유전학적 반응(완전 세포유전학적 반응 또는 부분적 세포유전학적 반응, 확인 또는 미확인). 표본 크기가 충분한 경우 기준선에서 골수외 질환에 대한 반응을 달성한 참가자의 비율을 요약했습니다. 샘플이 궁극적으로 불충분했기 때문에 이 분석은 수행되지 않았습니다. |
1일차부터 9개월차까지
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T315I 돌연변이 BCR-ABL의 기준선에서 백분율 감소가 가장 큰 참가자의 백분율
기간: 1일차부터 9개월차까지
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요약은 최상의 개별 응답 평가를 기반으로 합니다.
평가할 수 없음은 참가자가 기준선 평가가 없거나 % 돌연변이가 기준선 후 평가에서 결정될 수 없음을 나타냅니다.
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1일차부터 9개월차까지
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최상의 혈액학적 반응을 달성하는 데 필요한 치료 주기의 수
기간: 1일차부터 6개월차까지
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유도 요법은 최대 6주기 동안 각 28일 주기로 연속 14일 동안 시행되었습니다.
모든 치료군에 연속 14일 동안 1.25 mg/m^2 1일 2회(BID) 피하(SC) 투여를 통해 오마세탁신 메페숙시네이트를 투여했습니다.
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1일차부터 6개월차까지
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최고의 세포유전학적 반응을 달성하는 데 필요한 치료 주기의 수
기간: 1일 ~ 22개월
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1일 ~ 22개월
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Kaplan-Meier의 최상의 혈액학적 반응 개시까지의 시간 추정치
기간: 1일차부터 6개월차까지
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Kaplan-Meier 추정치를 사용하여 발병 시간을 분석했습니다. 응답을 달성하지 못한 참가자는 마지막 방문일에 검열됩니다. 만성기 참가자에 대한 전반적인 혈액학적 반응에는 확인된 완전 혈액학적 반응(CHR)이 포함됩니다. 가속기 또는 급성기 참가자에 대한 전반적인 혈액학적 반응에는 확인된 완전 혈액학적 반응(CHR), 백혈병의 증거 없음(NEL) 또는 만성기로의 복귀(RCP)가 포함됩니다. 의미 있는 것으로 간주되려면 혈액학적 반응이 8주 이상 지속되어야 합니다. |
1일차부터 6개월차까지
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Kaplan-Meier는 최적의 세포유전학적 반응 개시까지의 시간을 추정합니다.
기간: 최대 3년
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Kaplan-Meier 추정치를 사용하여 발병 시간을 분석했습니다. 응답을 달성하지 못한 참가자는 마지막 방문일에 검열됩니다. 주요 세포유전학적 반응에는 완전 또는 부분 반응이 포함됩니다. 확인된 주요 세포유전학적 반응과 확인되지 않은 주요 세포유전학적 반응 모두 의미 있는 것으로 간주됩니다. 확인되지 않은 반응은 확인 평가를 사용할 수 없는 참가자에 대한 단일 골수 세포유전학적 평가를 기반으로 합니다. 완전한 반응은 0% 필라델피아 염색체 양성(Ph+) 세포를 나타냅니다. 부분 반응은 >0% - 35% Ph+ 세포를 나타냅니다. |
최대 3년
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최상의 혈액학적 반응 기간에 대한 Kaplan-Meier 추정치
기간: 최대 4년
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반응 기간은 혈액학적 반응이 처음 보고된 날짜부터 질병 진행, 재발 또는 사망의 객관적 증거가 있는 가장 빠른 날짜까지의 시간으로 정의됩니다.
지속적인 반응이 있는 참가자 또는 부작용, 질병 진행 또는 사망 이외의 이유로 치료를 중단한 참가자에 대한 데이터는 마지막 검사 날짜에 삭제되었습니다.
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최대 4년
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최상의 세포유전학적 반응 기간에 대한 Kaplan-Meier 추정치
기간: 최대 4년
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반응 기간은 세포유전학적 반응이 처음 보고된 날짜부터 질병 진행, 재발 또는 사망의 객관적 증거가 있는 가장 빠른 날짜까지의 시간으로 정의됩니다.
지속적인 반응이 있는 참가자 또는 부작용, 질병 진행 또는 사망 이외의 이유로 치료를 중단한 참가자에 대한 데이터는 마지막 검사 날짜에 삭제되었습니다.
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최대 4년
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질병 진행까지의 시간에 대한 Kaplan-Meier 추정치
기간: 최대 4년
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질병 진행까지의 시간은 치료 개시부터 사망 개시일까지의 시간, CML 가속기 또는 모세포기의 발달, 완전한 혈액학적 반응 또는 주요 세포유전학적 반응의 소실 중 먼저 발생한 시간으로 정의됩니다.
참가자는 진행이 없거나 AE, 진행 또는 사망 이외의 이유로 치료를 중단한 경우에만 검열되었습니다.
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최대 4년
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전체 생존에 대한 Kaplan-Meier 추정치
기간: 최대 4년
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전체 생존은 치료 시작부터 임의의 원인으로 인한 사망 또는 참가자 접촉 또는 후속 조치에 실패한 참가자에 대한 평가의 마지막 날까지의 시간으로 정의됩니다.
참가자는 마지막으로 기록된 계약 또는 참가자가 분석 시점에 살아 있을 때 평가에서 검열되었습니다.
연구를 중단한 참가자의 생존 데이터를 수집하기 위해 분기별로 전화 설문조사를 실시했습니다.
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최대 4년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Jorge Cortes, MD, Univ. of Texas M.D. Anderson Cancer Center
- 수석 연구원: Andreas Hochhaus, MD Prof Dr, Mannheim der Universitat Heidelberg
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- CGX-635-CML-202
- 2006-000176-32 (EudraCT 번호)
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