Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Homoharringtonin (Omacetaxine Mepesuccinate) ved behandling av pasienter med kronisk myeloid leukemi (CML) med T315I BCR-ABL genmutasjon

11. november 2021 oppdatert av: Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc.

En åpen fase II-studie av subkutan administrering av homoharringtonin. (Omacetaxine) (CGX-635) i behandling av pasienter med kronisk myeloid leukemi. (CML) Med T315I BCR-ABL genmutasjon

For å evaluere sikkerheten og effekten av subkutan administrering av omacetaxine mepesuccinate (HHT) for å oppnå en klinisk respons hos KML-pasienter i kronisk, akselerert eller blastfase som har mislyktes tidligere imatinibbehandling og har T315I kinasedomene-genmutasjonen.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Punktmutasjoner innenfor ABL-kinasedomenet til BCR-ABL-genet dukker opp som den hyppigste mekanismen for resistens mot imatinib og resulterende reaktivering av kinaseaktivitet. Risikoen for utvikling av mutasjoner er spesielt høy hos pasienter som er forbi kronisk fase, samt de med lang sykdomsvarighet før imatinibbehandling.

Punktmutasjonen i T315I kinasedomene (KD) har fortjent spesiell oppmerksomhet, ettersom T315I-uttrykkende CML-celler er markert resistente mot imatinib. KML-pasienter med T315I KD-mutasjonen reagerer derfor ikke på fortsatt behandling med imatinib, og foreløpige kliniske data indikerer at ingen av to nyere tyrosinkinasehemmere vil ha aktivitet hos pasienter med T315I KD-mutasjon heller.

Omacetaxine mepesuccinate (HHT) er en potent induser av apoptose (programmert celledød) i myeloide celler og hemmer angiogenese (dannelse av blodkar). I fase 2-studier har HHT vist klinisk aktivitet hos pasienter med KML, både som enkeltmiddel og i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske legemidler. HHT virker via en annen mekanisme enn imatinib eller andre tyrosinkinasehemmere (TKI), og HHT har vist seg å hemme in vitro CML-cellelinjer som huser T315I KD-mutasjonen og er svært resistente mot imatinib. Derfor kan CML-pasienter som har T315I KD-mutasjonen fortsatt reagere på behandling med HHT. HHT kan derfor være et attraktivt terapeutisk alternativ for pasienter med T315I KD-mutasjonen.

På dette grunnlaget gjennomføres en multisenter klinisk studie av HHT-terapi for KML-pasienter som har mislyktes tidligere imatinib-behandling og har T315I KD-mutasjonen.

Pasienter vil bli behandlet med en induksjonskur bestående av subkutan (SC) HHT to ganger daglig i 14 påfølgende dager hver 28. dag. Pasienter som viser respons, kan få vedlikeholdsbehandling i opptil 24 måneder, bestående av subkutan (SC) HHT to ganger daglig i 7 dager hver 28. dag.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

103

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Canada
      • Montreal, Canada, H3a 1a1
        • Teva Investigational Site 013
      • Toronto, Canada, M5G 2M9
        • Teva Investigational Site 009
  • Forente stater
    • California
      • Los Angeles, California, Forente stater, 90033
        • Teva Investigational Site 003
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, Forente stater, 32224
        • Teva Investigational Site 007
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Forente stater, 30329
        • Teva Investigational Site 006
    • Indiana
      • Beech Grove, Indiana, Forente stater, 46107
        • Teva Investigational Site 008
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Forente stater, 21201
        • Teva Investigational Site 011
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02111
        • Teva Investigational Site 004
    • New York
      • Bronx, New York, Forente stater, 10467
        • Teva Investigational Site 002
      • Buffalo, New York, Forente stater, 14263
        • Teva Investigational Site 005
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Forente stater, 19111
        • Teva Investigational Site 010
    • Texas
      • Houston, Texas, Forente stater, 77030
        • Teva Investigational Site 001
  • Frankrike
      • Bordeaux, Frankrike, 33076
        • Teva Investigational Site 029
      • Le Chesnay Cedex, Frankrike, 78157
        • Teva Investigational Site 021
      • Lille, Frankrike, 59000
        • Teva Investigational Site 022
      • Lyon Cedex 03, Frankrike, 69437
        • Teva Investigational Site 020
      • Nice, Frankrike, 06202
        • Teva Investigational Site 024
      • Paris, Frankrike, 75475
        • Teva Investigational Site 028
      • Poitiers Cedex, Frankrike, 86021
        • Teva Investigational Site 023
      • Strasbourg, Frankrike, 67100
        • Teva Investigational Site 027
      • Toulouse, Frankrike, 31059
        • Teva Investigational Site 025
      • Vandoeuvre-Les-Nancy CEDEX, Frankrike, 54511
        • Teva Investigational Site 026
  • India
      • Hyderabad, India, 500082
        • Teva Investigational Site 071
      • Mumbai, India, 400 014
        • Teva Investigational Site 070
  • Italia
      • Bologna, Italia, 41038
        • Teva Investigational Site 090
  • Polen
      • Gdansk, Polen, 80-952
        • Teva Investigational Site 060
      • Warszawa, Polen, 02776
        • Teva Investigational Site 061
  • Singapore
      • Singapore, Singapore, 169608
        • Teva Investigational Site 080
  • Storbritannia
      • London, Storbritannia, W12 0HS
        • Teva Investigational Site 040
  • Tyskland
      • Berlin, Tyskland, 10117
        • Teva Investigational Site 031
      • Mannheim, Tyskland, 68169
        • Teva Investigational Site 030
  • Ungarn
      • Budapest, Ungarn, 1096
        • Teva Investigational Site 050

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Mannlige eller kvinnelige pasienter, 18 år eller eldre
  • Philadelphia kromosom (Ph) positiv kronisk myelogen leukemi i enten kronisk, akselerert eller blast fase
  • Pasienten vil ha T315I BCR-ABL-genmutasjonen
  • Pasienter vil ha mislyktes tidligere imatinibbehandling
  • ECOG ytelsesstatus 0-2

Ekskluderingskriterier:

  • NYHA klasse III eller IV hjertesykdom, aktiv iskemi eller annen ukontrollert hjertetilstand som angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi og behandlingskrevende, ukontrollert hypertensjon eller kongestiv hjertesvikt
  • Hjerteinfarkt de siste 12 ukene
  • Lymfoid Ph+ blast krise

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: omacetaxine
Behandlingen var den samme for alle kohorter: induksjonsterapi var subkutan (SC) administrering av omacetaxin ved 1,25 mg/m^2 to ganger daglig (BID), administrert i 14 påfølgende dager hver 28. (±3) dag i opptil 6 sykluser. Vedlikeholdsterapi var subkutan (SC) administrering av omacetaxin ved 1,25 mg/m^2 to ganger daglig (BID), administrert i 7 påfølgende dager hver 28. (±3) dag i opptil 3 år.
Legemiddel: Omacetaxine mepesuccinat

Induksjon:

1,25 mg/m^2 subkutant, to ganger daglig i 14 påfølgende dager hver 28. dag frem til respons. Pasienter som ikke viser tegn på klinisk respons etter 6 induksjonssykluser vil bli vurdert for å fjernes fra studien.

Vedlikehold:

1,25 mg/m^2 subkutant, to ganger daglig i 7 påfølgende dager i en 28-dagers syklus, i opptil 3 år.

Andre navn:
  • HHT
  • Homoharringtonin
  • CGX-635
  • Synribo
  • OMA

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Prosentandel av deltakere som oppnår en samlet hematologisk respons etter subpopulasjon og totalpopulasjon
Tidsramme: Dag 1 opptil 6 måneder

Subpopulasjoner reflekterer kronisk myeloid leukemi (CML) faser på tidspunktet for registrering: kronisk, akselerert og blast fase. Primære endepunkter som ble bedømt av Dataovervåkingsutvalget ble brukt for primæranalysene.

Samlet hematologisk respons for deltakere i kronisk fase inkluderer bekreftet fullstendig hematologisk respons (CHR). Samlet hematologisk respons for deltakere i akselerert eller blastfase inkluderer bekreftet fullstendig hematologisk respons (CHR), ingen tegn på leukemi (NEL) eller tilbakevending til kronisk fase (RCP). Hematologisk respons må vare >= 8 uker for å anses som meningsfull.

Responsrater etter sykdomsfase ble undersøkt i forhold til en a priori verdi på 2,5 % ved bruk av en ensidig nedre 95 % eksakt binomial konfidensgrense. Hvis den nedre grensen fra den ensidige nedre 95 % konfidensgrensen overstiger 2,5 %, vil den observerte responsraten ha overskredet minimumsterskelen som kreves for å demonstrere effekt.
Dag 1 opptil 6 måneder
Prosentandel av deltakere som oppnår en stor cytogenetisk respons etter underpopulasjon og totalpopulasjon
Tidsramme: Dag 1 opptil 6 måneder

Subpopulasjoner reflekterer kronisk myeloid leukemi (CML) faser på tidspunktet for registrering: kronisk, akselerert og blast fase. Primære endepunkter som ble bedømt av Dataovervåkingsutvalget ble brukt for primæranalysene.

Større cytogenetisk respons inkluderer fullstendig eller delvis respons. Både bekreftet og ubekreftet hovedcytogenetisk respons anses som meningsfull.

Ubekreftet respons er basert på en enkelt benmargscytogenetisk evaluering for deltakere der en bekreftende evaluering ikke er tilgjengelig.

Fullstendig respons viser 0 % Philadelphia-kromosompositive (Ph+) celler. En delvis respons viser >0 % - 35 % Ph+ celler.

Responsrater etter sykdomsfase ble undersøkt i forhold til en a priori verdi på 2,5 % ved bruk av en ensidig nedre 95 % eksakt binomial konfidensgrense. Hvis den nedre grensen fra den ensidige nedre 95 % konfidensgrensen overstiger 2,5 %, vil den observerte responsraten ha overskredet minimumsterskelen som kreves for å demonstrere effekt.
Dag 1 opptil 6 måneder
Antall deltakere med behandlingsfremkomne bivirkninger (TEAE) etter underpopulasjon og totalt
Tidsramme: opptil 3 år

TEAE er alle uheldige hendelser som nylig har skjedd eller forverret seg fra baseline.

Behandlingsrelatert toksisitet ble av etterforskeren ansett for å være urelatert, muligens, sannsynligvis eller ukjent relatert til studiemedikamentet.

Alvorlighetsgrad ble gradert i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 på følgende skala: Grad 1 = mild, grad 2 = moderat, grad 3 = alvorlig, grad 4 = livstruende , Grad 5 = død.

En alvorlig bivirkning (SAE) er enhver uheldig medisinsk hendelse som er dødelig eller livstruende; resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet; krever eller forlenger innleggelse på sykehus; er en medfødt anomali/fødselsdefekt hos avkom til en pasient; og tilstander som ikke er inkludert i ovenstående som kan sette pasienten i fare eller som kan kreve intervensjon for å forhindre et av utfallene som er oppført ovenfor.

En deltaker telles kun én gang i hver kategori (i verste alvorlighetsgrad eller sterkeste relasjon).
opptil 3 år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Prosentandel av deltakere i hver cytogenetisk responskategori som representerer graden av undertrykkelse av Philadelphia-kromosomet (Ph+)
Tidsramme: Dag 1 til og med måned 9

Cytogenetiske responskategorier:

  • Komplett: 0 % Ph+ celler
  • Delvis: >0%-35% Ph+ celler
  • Mindre: >35%-65% Ph+ celler
  • Minimum: >65%-95% Ph+ celler
  • Ingen respons: >95 % Ph+ celler
  • Uevaluerbar: <20 metafaser ble undersøkt og/eller respons kunne ikke tildeles
Dag 1 til og med måned 9
Prosentandel av deltakere med stor molekylær respons (MMR) som representerer graden av undertrykkelse av BCR-ABL-transkripsjonsnivåer ved bruk av husholdningsgenet GUS
Tidsramme: Dag 1 til og med måned 6
MMR er definert som et forhold mellom BCR-ABL/standardgen på mindre enn 0,1 % i henhold til internasjonal skala. BCR-ABL er et fusjonsgen av breakpoint cluster region [BCR] genet og Abelson proto-onkogen [ABL] gener). Denne analysen brukte standardgenet GUS. Analyse ble utført ved kvantitativ revers transkripsjonspolymerasekjedereaksjon (qRT-PCR) av perifert blod.
Dag 1 til og med måned 6
Prosentandel av deltakere med Major Molecular Response (MMR) som representerer graden av undertrykkelse av BCR-ABL-transkripsjonsnivåer ved å bruke Housekeeping-genet ABL
Tidsramme: Dag 1 til og med måned 6
MMR er definert som et forhold mellom BCR-ABL/standardgen på mindre enn 0,1 % i henhold til internasjonal skala. BCR-ABL er et fusjonsgen av breakpoint cluster region [BCR] genet og Abelson proto-onkogen [ABL] gener). Denne analysen brukte standardgenet ABL. Analyse ble utført ved kvantitativ revers transkripsjonspolymerasekjedereaksjon (qRT-PCR) av perifert blod.
Dag 1 til og med måned 6
Prosentandel av deltakere i hver hematologisk responskategori
Tidsramme: Dag 1 til og med måned 6

Komplett svar (CHR)

  • Kronisk fase må vare minst 8 uker: WBC <10*10^9/liter, blodplater <450*10^9/liter, myelocytter + metamyelocytter <5 % i blod, ingen blaster eller promyelocytter i blod, <20 % basofiler i perifert blod, ingen ekstramedullær involvering.
  • Akselerert fase og Blastfase må vare i minst 4 uker: absolutt nøytrofiltall 1,5*10^9/liter, blodplater 100*10^9/liter, ingen blodblåsninger, benmargsblaster <5 %, ingen ekstramedullær sykdom.

Delvis respons - CHR pluss ett eller flere av følgende:

  • Vedvarende splenomegali med en reduksjon på ≥50 % fra forbehandling
  • Blodplater > 450*10^9/L
  • Tilstedeværelse av umodne celler i det perifere blodet
  • 5 % til 25 % eksplosjoner i benmargen
  • Hvis ekstramedullær sykdom forbehandling, reduksjon med ≥50 % hematologisk forbedring - CHR, bortsett fra å tillate vedvarende trombocytopeni (<100*10^9/L), og noen få umodne celler Ingen tegn på leukemi: Morfologisk leukemi-fri tilstand, definert som <5 % benmargseksplosjoner.
Dag 1 til og med måned 6
Prosentandel av deltakere med ekstramedullær sykdom (EMD) ved baseline som oppnår en klinisk respons
Tidsramme: Dag 1 til og med måned 9

Klinisk respons ble definert etter sykdomsfase og basert på evalueringer fra den uavhengige dataovervåkingskomiteen (DMC).

Kronisk fase undergruppe: oppnå en fullstendig hematologisk respons og/eller større cytogenetisk respons (fullstendig cytogenetisk respons eller delvis cytogenetisk respons, bekreftet eller ubekreftet).

Akselerert fase og blastfase undergrupper: oppnår fullstendig hematologisk respons, ingen tegn på leukemi, tilbakevending til kronisk fase og/eller større cytogenetisk respons (fullstendig cytogenetisk respons eller delvis cytogenetisk respons, bekreftet eller ubekreftet).

Prosentandelen av deltakerne som oppnådde respons med ekstramedullær sykdom ved baseline skulle oppsummeres, hvis prøvestørrelsen var tilstrekkelig. Denne analysen ble ikke gjort da prøven til slutt var utilstrekkelig
Dag 1 til og med måned 9
Prosentandel av deltakere med den største prosentvise reduksjonen fra baseline av T315I mutert BCR-ABL
Tidsramme: Dag 1 til og med måned 9
Oppsummering er basert på det beste av de individuelle svarvurderingene. Ikke vurderbar indikerer at deltakeren enten ikke hadde noen baseline-vurdering eller at %-mutasjonen ikke kunne bestemmes i post-baseline-vurderingen(e).
Dag 1 til og med måned 9
Antall behandlingssykluser som trengs for å oppnå best hematologisk respons
Tidsramme: Dag 1 til og med måned 6
Induksjonsterapi ble administrert i 14 påfølgende dager for hver 28-dagers syklus, i opptil 6 sykluser. Alle behandlingsarmer ble gitt omacetaxine mepesuccinat via subkutan (SC) administrering med 1,25 mg/m^2 to ganger daglig (BID) i de 14 påfølgende dagene.
Dag 1 til og med måned 6
Antall behandlingssykluser som trengs for å oppnå best cytogenetisk respons
Tidsramme: Dag 1 opptil 22 måneder
Dag 1 opptil 22 måneder
Kaplan-Meier anslag for tid til utbrudd av beste hematologisk respons
Tidsramme: Dag 1 til og med måned 6

Tid til utbrudd ble analysert ved bruk av Kaplan-Meier-estimater. Deltakere som ikke oppnådde svar blir sensurert på siste besøksdag.

Samlet hematologisk respons for deltakere i kronisk fase inkluderer bekreftet fullstendig hematologisk respons (CHR). Samlet hematologisk respons for deltakere i akselerert eller blastfase inkluderer bekreftet fullstendig hematologisk respons (CHR), ingen tegn på leukemi (NEL) eller tilbakevending til kronisk fase (RCP). Hematologisk respons må vare >= 8 uker for å anses som meningsfull.
Dag 1 til og med måned 6
Kaplan-Meier estimater for tid til utbrudd av beste cytogenetisk respons
Tidsramme: opptil 3 år

Tid til utbrudd ble analysert ved bruk av Kaplan-Meier-estimater. Deltakere som ikke oppnådde svar blir sensurert på siste besøksdag.

Større cytogenetisk respons inkluderer fullstendig eller delvis respons. Både bekreftet og ubekreftet hovedcytogenetisk respons anses som meningsfull.

Ubekreftet respons er basert på en enkelt benmargscytogenetisk evaluering for deltakere der en bekreftende evaluering ikke er tilgjengelig.

Fullstendig respons viser 0 % Philadelphia-kromosompositive (Ph+) celler. En delvis respons viser >0 % - 35 % Ph+ celler.
opptil 3 år
Kaplan-Meier estimater for varigheten av beste hematologiske respons
Tidsramme: opptil 4 år
Varighet av respons er definert som tiden fra første rapporterte dato for hematologisk respons til den tidligste datoen for objektive bevis på sykdomsprogresjon, tilbakefall eller død. Data ble sensurert ved siste undersøkelsesdato for deltakere med pågående respons eller deltakere som avbrøt behandlingen av andre grunner enn uønskede hendelser, sykdomsprogresjon eller død.
opptil 4 år
Kaplan-Meier estimater for varigheten av beste cytogenetiske respons
Tidsramme: opptil 4 år
Varighet av respons er definert som tiden fra første rapporterte dato for cytogenetisk respons til den tidligste datoen for objektive bevis på sykdomsprogresjon, tilbakefall eller død. Data ble sensurert ved siste undersøkelsesdato for deltakere med pågående respons eller deltakere som avbrøt behandlingen av andre grunner enn uønskede hendelser, sykdomsprogresjon eller død.
opptil 4 år
Kaplan-Meier estimater for tid til sykdomsprogresjon
Tidsramme: opptil 4 år
Tid til sykdomsprogresjon er definert som tiden fra oppstart av behandling til startdato for død, utvikling av KML-akselerert fase eller blastfase, eller tap av fullstendig hematologisk respons eller større cytogenetisk respons, avhengig av hva som kom først. Deltakerne ble kun sensurert hvis de ikke hadde progresjon eller hvis de avbrøt behandlingen av andre grunner enn AE, progresjon eller død.
opptil 4 år
Kaplan-Meier estimater for total overlevelse
Tidsramme: opptil 4 år
Total overlevelse er definert som tiden fra oppstart av behandling til død uansett årsak eller siste dag med deltakerkontakt eller evaluering for deltakere som gikk tapt for oppfølging. Deltakerne ble sensurert til den siste registrerte kontrakten eller evalueringen når en deltaker var i live ved analysetidspunktet. En kvartalsvis telefonundersøkelse ble utført for å samle overlevelsesdata for deltakere som sluttet fra studien.
opptil 4 år

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc.

Samarbeidspartnere

Cephalon
ChemGenex Pharmaceuticals

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Jorge Cortes, MD, Univ. of Texas M.D. Anderson Cancer Center
  • Hovedetterforsker: Andreas Hochhaus, MD Prof Dr, Mannheim der Universitat Heidelberg

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

20. september 2006

Primær fullføring (Faktiske)

23. mars 2010

Studiet fullført (Faktiske)

28. juni 2013

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

8. september 2006

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

8. september 2006

Først lagt ut (Anslag)

12. september 2006

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

15. november 2021

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

11. november 2021

Sist bekreftet

1. november 2021

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • CGX-635-CML-202
  • 2006-000176-32 (EudraCT-nummer)

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere