Homoharringtonine (Omacetaxine Mepesuccinate) nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) con la mutazione genica T315I BCR-ABL

Sperimentale: omacetaxina

Il trattamento è stato lo stesso per tutte le coorti: la terapia di induzione è stata la somministrazione sottocutanea (SC) di omacetaxina a 1,25 mg/m^2 due volte al giorno (BID), somministrata per 14 giorni consecutivi ogni 28 (±3) giorni per un massimo di 6 cicli. La terapia di mantenimento consisteva nella somministrazione sottocutanea (SC) di omacetaxina a 1,25 mg/m^2 due volte al giorno (BID), somministrata per 7 giorni consecutivi ogni 28 (±3) giorni fino a 3 anni.

Droga: Omacetaxina mepesuccinato

Induzione:

1,25 mg/m^2 per via sottocutanea, due volte al giorno per 14 giorni consecutivi ogni 28 giorni fino alla risposta. I pazienti che non dimostreranno evidenza di risposta clinica dopo 6 cicli di induzione saranno presi in considerazione per la rimozione dallo studio.

Manutenzione:

1,25 mg/m^2 per via sottocutanea, due volte al giorno per 7 giorni consecutivi in ​​un ciclo di 28 giorni, fino a 3 anni.

Altri nomi:

• HHT
• Omoarringtonine
• CGX-635
• Sinribo
• OMA

Percentuale di partecipanti che ottengono una risposta ematologica complessiva per sottopopolazione e popolazione totale

Le sottopopolazioni riflettono le fasi della leucemia mieloide cronica (LMC) al momento dell'arruolamento: fase cronica, accelerata e blastica. Gli endpoint primari come giudicati dal Comitato di monitoraggio dei dati sono stati utilizzati per le analisi primarie.

La risposta ematologica complessiva per i partecipanti alla fase cronica include la risposta ematologica completa confermata (CHR). La risposta ematologica complessiva per i partecipanti alla fase accelerata o blastica include una risposta ematologica completa confermata (CHR), nessuna evidenza di leucemia (NEL) o ritorno alla fase cronica (RCP). La risposta ematologica deve durare >= 8 settimane per essere considerata significativa.

I tassi di risposta per fase della malattia sono stati esaminati rispetto a un valore a priori del 2,5% utilizzando un limite di confidenza binomiale esatto inferiore unilaterale del 95%. Se il limite inferiore del limite di confidenza inferiore unilaterale del 95% supera il 2,5%, il tasso di risposta osservato avrà superato la soglia minima richiesta per dimostrare l'efficacia.

Percentuale di partecipanti che ottengono una risposta citogenetica importante per sottopopolazione e popolazione totale

Le sottopopolazioni riflettono le fasi della leucemia mieloide cronica (LMC) al momento dell'arruolamento: fase cronica, accelerata e blastica. Gli endpoint primari come giudicati dal Comitato di monitoraggio dei dati sono stati utilizzati per le analisi primarie.

La risposta citogenetica maggiore include una risposta completa o parziale. Sia la risposta citogenetica principale confermata che quella non confermata sono considerate significative.

La risposta non confermata si basa su una singola valutazione citogenetica del midollo osseo per i partecipanti in cui non è disponibile una valutazione di conferma.

La risposta completa mostra lo 0% di cellule positive al cromosoma Philadelphia (Ph+). Una risposta parziale mostra >0% - 35% di cellule Ph+.

I tassi di risposta per fase della malattia sono stati esaminati rispetto a un valore a priori del 2,5% utilizzando un limite di confidenza binomiale esatto inferiore unilaterale del 95%. Se il limite inferiore del limite di confidenza inferiore unilaterale del 95% supera il 2,5%, il tasso di risposta osservato avrà superato la soglia minima richiesta per dimostrare l'efficacia.

Numero di partecipanti con eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) per sottopopolazione e totale

I TEAE sono eventi spiacevoli che si sono verificati di recente o che sono peggiorati rispetto al basale.

La tossicità correlata al trattamento è stata considerata dallo sperimentatore non correlata, possibilmente, probabilmente o sconosciuta al farmaco in studio.

La gravità è stata classificata in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 del National Cancer Institute (NCI) sulla seguente scala: Grado 1 = lieve, Grado 2 = moderato, Grado 3 = grave, Grado 4 = pericolo di vita , Grado 5 = morte.

Un evento avverso grave (SAE) è qualsiasi evento medico sfavorevole che sia fatale o pericoloso per la vita; comporta disabilità o incapacità persistenti o significative; richiede o prolunga il ricovero ospedaliero; è un'anomalia congenita/difetto alla nascita nella prole di un paziente; e condizioni non incluse in quanto sopra che possono mettere a rischio il paziente o possono richiedere un intervento per prevenire uno degli esiti sopra elencati.

Un partecipante viene conteggiato solo una volta in ogni categoria (nella peggiore gravità o nella relazione più forte).

Percentuale di partecipanti in ciascuna categoria di risposta citogenetica che rappresenta il grado di soppressione del cromosoma Philadelphia (Ph+)

Categorie di risposta citogenetica:

• Completo: 0% di cellule Ph+
• Parziale: >0%-35% cellule Ph+
• Minori: >35%-65% cellule Ph+
• Minimo: >65%-95% di cellule Ph+
• Nessuna risposta: >95% di cellule Ph+
• Non valutabile: sono state esaminate <20 metafasi e/o non è stato possibile assegnare la risposta

Percentuale di partecipanti con risposta molecolare maggiore (MMR) che rappresenta il grado di soppressione dei livelli di trascrizione BCR-ABL utilizzando il gene Housekeeping GUS

MMR è definito come un rapporto di BCR-ABL/gene standard inferiore allo 0,1% secondo la scala internazionale. BCR-ABL è un gene di fusione del gene breakpoint cluster region [BCR] e dei geni Abelson proto-oncogene [ABL]). Questa analisi ha utilizzato il gene standard GUS. L'analisi è stata eseguita mediante reazione a catena della polimerasi a trascrizione inversa quantitativa (qRT-PCR) del sangue periferico.

Percentuale di partecipanti con risposta molecolare maggiore (MMR) che rappresenta il grado di soppressione dei livelli di trascritto BCR-ABL utilizzando il gene housekeeping ABL

MMR è definito come un rapporto di BCR-ABL/gene standard inferiore allo 0,1% secondo la scala internazionale. BCR-ABL è un gene di fusione del gene breakpoint cluster region [BCR] e dei geni Abelson proto-oncogene [ABL]). Questa analisi ha utilizzato il gene standard ABL. L'analisi è stata eseguita mediante reazione a catena della polimerasi a trascrizione inversa quantitativa (qRT-PCR) del sangue periferico.

Percentuale di partecipanti in ciascuna categoria di risposta ematologica

Risposta completa (CHR)

• La fase cronica deve durare almeno 8 settimane: globuli bianchi <10*10^9/litro, piastrine <450*10^9/litro, mielociti + metamielociti <5% nel sangue, assenza di blasti o promielociti nel sangue, <20% basofili nel sangue sangue periferico, nessun coinvolgimento extramidollare.
• La fase accelerata e blastica deve durare almeno 4 settimane: conta assoluta dei neutrofili 1,5*10^9/litro, piastrine 100*10^9/litro, assenza di blasti ematici, blasti midollari <5%, nessuna malattia extramidollare.

Risposta parziale - CHR più uno o più dei seguenti elementi:

• Persistenza della splenomegalia con una riduzione ≥50% rispetto al pretrattamento
• Piastrine > 450*10^9/L
• Presenza di cellule immature nel sangue periferico
• Dal 5% al ​​25% di blasti nel midollo osseo
• In caso di pre-trattamento della malattia extramidollare, riduzione di ≥50% Miglioramento ematologico - CHR, tranne che consente trombocitopenia persistente (<100*10^9/L) e poche cellule immature Nessuna evidenza di leucemia: stato libero da leucemia morfologica, definito come <5% di blasti del midollo osseo.

Percentuale di partecipanti con malattia extramidollare (EMD) al basale che hanno ottenuto una risposta clinica

La risposta clinica è stata definita in base alla fase della malattia e sulla base delle valutazioni del Comitato indipendente per il monitoraggio dei dati (DMC).

Sottogruppo della fase cronica: raggiungimento di una risposta ematologica completa e/o di una risposta citogenetica maggiore (risposta citogenetica completa o risposta citogenetica parziale, confermata o non confermata).

Sottogruppi di fase accelerata e fase blastica: raggiungimento di una risposta ematologica completa, nessuna evidenza di leucemia, ritorno alla fase cronica e/o risposta citogenetica maggiore (risposta citogenetica completa o risposta citogenetica parziale, confermata o non confermata).

La percentuale di partecipanti che hanno ottenuto una risposta con malattia extramidollare al basale doveva essere riassunta, se la dimensione del campione era sufficiente. Questa analisi non è stata eseguita poiché il campione era in definitiva insufficiente

Percentuale di partecipanti con la massima riduzione percentuale rispetto al basale di BCR-ABL mutato con T315I

Il riepilogo si basa sulle migliori valutazioni delle risposte individuali. Non valutabile indica che il partecipante non ha avuto una valutazione al basale o che non è stato possibile determinare la % di mutazione nelle valutazioni successive al basale.

Numero di cicli di trattamento necessari per ottenere la migliore risposta ematologica

La terapia di induzione è stata somministrata per 14 giorni consecutivi per ogni ciclo di 28 giorni, per un massimo di 6 cicli. A tutti i bracci di trattamento è stata somministrata omacetaxina mepesuccinato tramite somministrazione sottocutanea (SC) a 1,25 mg/m^2 due volte al giorno (BID) per i 14 giorni consecutivi.

Numero di cicli di trattamento necessari per ottenere la migliore risposta citogenetica

Stime di Kaplan-Meier per il tempo all'insorgenza della migliore risposta ematologica

Il tempo di insorgenza è stato analizzato utilizzando le stime di Kaplan-Meier. I partecipanti che non hanno ottenuto una risposta vengono censurati nel loro ultimo giorno di visita.

La risposta ematologica complessiva per i partecipanti alla fase cronica include la risposta ematologica completa confermata (CHR). La risposta ematologica complessiva per i partecipanti alla fase accelerata o blastica include una risposta ematologica completa confermata (CHR), nessuna evidenza di leucemia (NEL) o ritorno alla fase cronica (RCP). La risposta ematologica deve durare >= 8 settimane per essere considerata significativa.

Stime di Kaplan-Meier per il tempo di insorgenza della migliore risposta citogenetica

Il tempo di insorgenza è stato analizzato utilizzando le stime di Kaplan-Meier. I partecipanti che non hanno ottenuto una risposta vengono censurati nel loro ultimo giorno di visita.

La risposta citogenetica maggiore include una risposta completa o parziale. Sia la risposta citogenetica principale confermata che quella non confermata sono considerate significative.

La risposta non confermata si basa su una singola valutazione citogenetica del midollo osseo per i partecipanti in cui non è disponibile una valutazione di conferma.

La risposta completa mostra lo 0% di cellule positive al cromosoma Philadelphia (Ph+). Una risposta parziale mostra >0% - 35% di cellule Ph+.

Stime di Kaplan-Meier per la durata della migliore risposta ematologica

La durata della risposta è definita come il tempo dalla prima data riportata di risposta ematologica fino alla prima data di evidenza obiettiva di progressione della malattia, recidiva o morte. I dati sono stati censurati alla data dell'ultimo esame per i partecipanti con risposta in corso o per i partecipanti che hanno interrotto il trattamento per motivi diversi da eventi avversi, progressione della malattia o decesso.

Stime di Kaplan-Meier per la durata della migliore risposta citogenetica

La durata della risposta è definita come il tempo dalla prima data riportata di risposta citogenetica fino alla prima data di evidenza obiettiva di progressione della malattia, recidiva o morte. I dati sono stati censurati alla data dell'ultimo esame per i partecipanti con risposta in corso o per i partecipanti che hanno interrotto il trattamento per motivi diversi da eventi avversi, progressione della malattia o decesso.

Stime di Kaplan-Meier per il tempo alla progressione della malattia

Il tempo alla progressione della malattia è definito come il tempo dall'inizio del trattamento fino alla data di insorgenza del decesso, allo sviluppo della fase accelerata o della fase blastica della LMC, o alla perdita della risposta ematologica completa o della risposta citogenetica maggiore, a seconda di quale si sia verificata per prima. I partecipanti sono stati censurati solo se non avevano progressione o se avevano interrotto il trattamento per motivi diversi da AE, progressione o morte.

Stime di Kaplan-Meier per la sopravvivenza complessiva

La sopravvivenza globale è definita come il tempo dall'inizio del trattamento fino alla morte per qualsiasi causa o l'ultimo giorno di contatto o valutazione dei partecipanti per i partecipanti che sono stati persi al follow-up. I partecipanti sono stati censurati all'ultimo contratto registrato o valutazione quando un partecipante era vivo al momento dell'analisi. È stato condotto un sondaggio telefonico trimestrale per raccogliere i dati di sopravvivenza per i partecipanti che hanno interrotto lo studio.