Homoharringtonin (Omacetaxine Mepesuccinate) bei der Behandlung von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) mit der T315I BCR-ABL-Genmutation

Experimental: Omacetaxin

Die Behandlung war für alle Kohorten gleich: Die Induktionstherapie war die subkutane (sc) Verabreichung von Omacetaxin mit 1,25 mg/m^2 zweimal täglich (BID), verabreicht an 14 aufeinanderfolgenden Tagen alle 28 (±3) Tage für bis zu 6 Zyklen. Die Erhaltungstherapie war die subkutane (sc) Verabreichung von Omacetaxin mit 1,25 mg/m^2 zweimal täglich (BID), verabreicht an 7 aufeinanderfolgenden Tagen alle 28 (±3) Tage für bis zu 3 Jahre.

Arzneimittel: Omacetaxinmepesuccinat

Induktion:

1,25 mg/m^2 subkutan, zweimal täglich für 14 aufeinanderfolgende Tage alle 28 Tage bis zum Ansprechen. Patienten, die nach 6 Induktionszyklen kein klinisches Ansprechen zeigen, werden für den Ausschluss aus der Studie in Betracht gezogen.

Wartung:

1,25 mg/m^2 subkutan, zweimal täglich an 7 aufeinanderfolgenden Tagen in einem 28-Tage-Zyklus, für bis zu 3 Jahre.

Andere Namen:

• HHT
• Homoharringtonin
• CGX-635
• Synribo
• Oma

Prozentsatz der Teilnehmer, die ein hämatologisches Gesamtansprechen erreichten, nach Subpopulation und Gesamtpopulation

Subpopulationen spiegeln die Phasen der chronischen myeloischen Leukämie (CML) zum Zeitpunkt der Aufnahme wider: chronische, akzelerierte und Blastenphase. Für die primären Analysen wurden primäre Endpunkte verwendet, die vom Datenüberwachungsausschuss festgelegt wurden.

Das hämatologische Gesamtansprechen für Teilnehmer in der chronischen Phase umfasst ein bestätigtes vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR). Das hämatologische Gesamtansprechen für Teilnehmer in der akzelerierten oder Blastenphase umfasst ein bestätigtes vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR), kein Anzeichen von Leukämie (NEL) oder eine Rückkehr in die chronische Phase (RCP). Das hämatologische Ansprechen muss >= 8 Wochen anhalten, um als aussagekräftig zu gelten.

Die Ansprechraten nach Krankheitsphase wurden relativ zu einem A-priori-Wert von 2,5 % unter Verwendung einer einseitigen unteren exakten binomialen Konfidenzgrenze von 95 % untersucht. Wenn die untere Grenze der einseitigen unteren 95 %-Konfidenzgrenze 2,5 % übersteigt, hat die beobachtete Ansprechrate die zum Nachweis der Wirksamkeit erforderliche Mindestschwelle überschritten.

Prozentsatz der Teilnehmer, die ein starkes zytogenetisches Ansprechen erreichten, nach Subpopulation und Gesamtpopulation

Subpopulationen spiegeln die Phasen der chronischen myeloischen Leukämie (CML) zum Zeitpunkt der Aufnahme wider: chronische, akzelerierte und Blastenphase. Für die primären Analysen wurden primäre Endpunkte verwendet, die vom Datenüberwachungsausschuss festgelegt wurden.

Eine starke zytogenetische Remission umfasst eine vollständige oder partielle Remission. Sowohl ein bestätigtes als auch ein unbestätigtes zytogenetisches Ansprechen wird als bedeutsam erachtet.

Das unbestätigte Ansprechen basiert auf einer einzelnen zytogenetischen Auswertung des Knochenmarks für Teilnehmer, für die keine bestätigende Auswertung verfügbar ist.

Vollständiges Ansprechen zeigt 0 % Philadelphia-Chromosom-positive (Ph+) Zellen. Eine partielle Remission zeigt >0 % - 35 % Ph+-Zellen.

Die Ansprechraten nach Krankheitsphase wurden relativ zu einem A-priori-Wert von 2,5 % unter Verwendung einer einseitigen unteren exakten binomialen Konfidenzgrenze von 95 % untersucht. Wenn die untere Grenze der einseitigen unteren 95 %-Konfidenzgrenze 2,5 % übersteigt, hat die beobachtete Ansprechrate die zum Nachweis der Wirksamkeit erforderliche Mindestschwelle überschritten.

Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs) nach Subpopulation und Gesamt

TEAE sind alle unerwünschten Ereignisse, die neu aufgetreten sind oder sich gegenüber dem Ausgangswert verschlechtert haben.

Die behandlungsbedingte Toxizität wurde vom Prüfarzt als nicht mit dem Studienmedikament zusammenhängend, möglicherweise, wahrscheinlich oder unbekannt eingestuft.

Der Schweregrad wurde gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 des National Cancer Institute (NCI) auf der folgenden Skala eingestuft: Grad 1 = leicht, Grad 2 = mäßig, Grad 3 = schwer, Grad 4 = lebensbedrohlich , Grad 5 = Tod.

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis, das tödlich oder lebensbedrohlich ist; zu einer dauerhaften oder erheblichen Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit führt; einen stationären Krankenhausaufenthalt erfordert oder verlängert; ist eine angeborene Anomalie/Geburtsfehler bei den Nachkommen eines Patienten; und Bedingungen, die nicht in den oben genannten Fällen enthalten sind und die den Patienten gefährden können oder eine Intervention erfordern können, um eines der oben aufgeführten Ergebnisse zu verhindern.

Ein Teilnehmer wird in jeder Kategorie (bei schlechtestem Schweregrad oder stärkster Beziehung) nur einmal gezählt.

Prozentsatz der Teilnehmer in jeder Kategorie der zytogenetischen Reaktion, die den Grad der Suppression des Philadelphia-Chromosoms (Ph+) darstellt

Kategorien der zytogenetischen Reaktion:

• Vollständig: 0 % Ph+-Zellen
• Teilweise: >0 %–35 % Ph+-Zellen
• Gering: > 35 % - 65 % Ph+-Zellen
• Minimal: >65 %–95 % Ph+-Zellen
• Keine Reaktion: >95 % Ph+-Zellen
• Nicht auswertbar: <20 Metaphasen wurden untersucht und/oder das Ansprechen konnte nicht zugeordnet werden

Prozentsatz der Teilnehmer mit Major Molecular Response (MMR), der den Grad der Unterdrückung von BCR-ABL-Transkriptspiegeln unter Verwendung des Housekeeping-Gens GUS darstellt

MMR ist definiert als ein Verhältnis von BCR-ABL/Standardgen von weniger als 0,1 % gemäß der internationalen Skala. BCR-ABL ist ein Fusionsgen des Breakpoint-Cluster-Region-Gens [BCR] und des Abelson-Proto-Onkogen-Gens [ABL]. Diese Analyse verwendete das Standardgen GUS. Die Analyse wurde durch quantitative reverse Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion (qRT-PCR) von peripherem Blut durchgeführt.

Prozentsatz der Teilnehmer mit Major Molecular Response (MMR), der den Grad der Unterdrückung von BCR-ABL-Transkriptspiegeln unter Verwendung des Housekeeping-Gens ABL darstellt

MMR ist definiert als ein Verhältnis von BCR-ABL/Standardgen von weniger als 0,1 % gemäß der internationalen Skala. BCR-ABL ist ein Fusionsgen des Breakpoint-Cluster-Region-Gens [BCR] und des Abelson-Proto-Onkogen-Gens [ABL]. Diese Analyse verwendete das Standardgen ABL. Die Analyse wurde durch quantitative reverse Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion (qRT-PCR) von peripherem Blut durchgeführt.

Prozentsatz der Teilnehmer in jeder Kategorie des hämatologischen Ansprechens

Vollständiges Ansprechen (CHR)

• Chronische Phase muss mindestens 8 Wochen dauern: WBC <10*10^9/Liter, Blutplättchen <450*10^9/Liter, Myelozyten + Metamyelozyten <5% im Blut, keine Blasten oder Promyelozyten im Blut, <20% Basophile im Blut peripheres Blut, keine extramedulläre Beteiligung.
• Akzelerierte und Blastenphase müssen mindestens 4 Wochen dauern: absolute Neutrophilenzahl 1,5*10^9/Liter, Blutplättchen 100*10^9/Liter, keine Blutblasten, Knochenmarkblasten <5%, keine extramedulläre Erkrankung.

Partielles Ansprechen – CHR plus eine oder mehrere der folgenden Angaben:

• Persistenz der Splenomegalie mit einer Reduktion von ≥50 % gegenüber der Vorbehandlung
• Blutplättchen > 450*10^9/L
• Vorhandensein unreifer Zellen im peripheren Blut
• 5 % bis 25 % Blasten im Knochenmark
• Bei extramedullärer Erkrankung Vorbehandlung Reduktion um ≥50 % Hämatologische Verbesserung – CHR, außer anhaltende Thrombozytopenie (<100*10^9/l) und wenige unreife Zellen zuzulassen Kein Hinweis auf Leukämie: Morphologischer leukämiefreier Zustand, definiert als <5 % Knochenmarkblasten.

Prozentsatz der Teilnehmer mit extramedullärer Erkrankung (EMD) zu Studienbeginn, die ein klinisches Ansprechen erzielen

Das klinische Ansprechen wurde nach Krankheitsphase definiert und basierte auf Bewertungen durch das unabhängige Data Monitoring Committee (DMC).

Untergruppe der chronischen Phase: Erreichen eines vollständigen hämatologischen Ansprechens und/oder eines erheblichen zytogenetischen Ansprechens (vollständiges zytogenetisches Ansprechen oder partielles zytogenetisches Ansprechen, bestätigt oder unbestätigt).

Akzelerierte Phase- und Blast-Phase-Untergruppen: Erreichen eines vollständigen hämatologischen Ansprechens, kein Hinweis auf Leukämie, Rückkehr in die chronische Phase und/oder erhebliches zytogenetisches Ansprechen (vollständiges zytogenetisches Ansprechen oder partielles zytogenetisches Ansprechen, bestätigt oder unbestätigt).

Der Prozentsatz der Teilnehmer, die bei Studienbeginn ein Ansprechen mit extramedullärer Erkrankung erreichten, sollte zusammengefasst werden, wenn die Stichprobengröße ausreichend war. Diese Analyse wurde nicht durchgeführt, da die Probe letztendlich unzureichend war

Prozentsatz der Teilnehmer mit der größten prozentualen Reduktion von T315I-mutiertem BCR-ABL gegenüber dem Ausgangswert

Die Zusammenfassung basiert auf der besten der individuellen Antwortbewertungen. Nicht auswertbar zeigt an, dass der Teilnehmer entweder keine Baseline-Beurteilung hatte oder die prozentuale Mutation in der/den Post-Baseline-Beurteilung(en) nicht bestimmt werden konnte.

Anzahl der Behandlungszyklen, die erforderlich sind, um das beste hämatologische Ansprechen zu erzielen

Die Induktionstherapie wurde an 14 aufeinanderfolgenden Tagen für jeden 28-Tage-Zyklus für bis zu 6 Zyklen verabreicht. Alle Behandlungsarme erhielten an 14 aufeinanderfolgenden Tagen zweimal täglich (BID) 1,25 mg/m² zweimal täglich Omacetaxinmepesuccinat subkutan (sc).

Anzahl der Behandlungszyklen, die erforderlich sind, um das beste zytogenetische Ansprechen zu erzielen

Kaplan-Meier-Schätzungen für die Zeit bis zum Einsetzen des besten hämatologischen Ansprechens

Die Zeit bis zum Einsetzen wurde anhand von Kaplan-Meier-Schätzungen analysiert. Teilnehmer, die keine Antwort erzielt haben, werden an ihrem letzten Besuchstag zensiert.

Das hämatologische Gesamtansprechen für Teilnehmer in der chronischen Phase umfasst ein bestätigtes vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR). Das hämatologische Gesamtansprechen für Teilnehmer in der akzelerierten oder Blastenphase umfasst ein bestätigtes vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR), kein Anzeichen von Leukämie (NEL) oder eine Rückkehr in die chronische Phase (RCP). Das hämatologische Ansprechen muss >= 8 Wochen anhalten, um als aussagekräftig zu gelten.

Kaplan-Meier-Schätzungen für die Zeit bis zum Einsetzen der besten zytogenetischen Reaktion

Die Zeit bis zum Einsetzen wurde anhand von Kaplan-Meier-Schätzungen analysiert. Teilnehmer, die keine Antwort erzielt haben, werden an ihrem letzten Besuchstag zensiert.

Eine starke zytogenetische Remission umfasst eine vollständige oder partielle Remission. Sowohl ein bestätigtes als auch ein unbestätigtes zytogenetisches Ansprechen wird als bedeutsam erachtet.

Das unbestätigte Ansprechen basiert auf einer einzelnen zytogenetischen Auswertung des Knochenmarks für Teilnehmer, für die keine bestätigende Auswertung verfügbar ist.

Vollständiges Ansprechen zeigt 0 % Philadelphia-Chromosom-positive (Ph+) Zellen. Eine partielle Remission zeigt >0 % - 35 % Ph+-Zellen.

Kaplan-Meier-Schätzungen für die Dauer des besten hämatologischen Ansprechens

Die Dauer des Ansprechens ist definiert als die Zeit vom ersten gemeldeten Datum des hämatologischen Ansprechens bis zum frühesten Datum des objektiven Nachweises einer Krankheitsprogression, eines Rückfalls oder des Todes. Die Daten von Teilnehmern mit anhaltendem Ansprechen oder Teilnehmern, die die Behandlung aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen, Krankheitsprogression oder Tod abgebrochen hatten, wurden am letzten Untersuchungsdatum zensiert.

Kaplan-Meier-Schätzungen für die Dauer des besten zytogenetischen Ansprechens

Die Dauer des Ansprechens ist definiert als die Zeit vom ersten gemeldeten Datum des zytogenetischen Ansprechens bis zum frühesten Datum des objektiven Nachweises einer Krankheitsprogression, eines Rückfalls oder des Todes. Die Daten von Teilnehmern mit anhaltendem Ansprechen oder Teilnehmern, die die Behandlung aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen, Krankheitsprogression oder Tod abgebrochen hatten, wurden am letzten Untersuchungsdatum zensiert.

Kaplan-Meier-Schätzungen für die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit

Die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit ist definiert als die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Eintrittsdatum des Todes, der Entwicklung der beschleunigten Phase oder Blastenphase der CML oder dem Verlust des vollständigen hämatologischen Ansprechens oder des starken zytogenetischen Ansprechens, je nachdem, was zuerst eintrat. Die Teilnehmer wurden nur zensiert, wenn sie keine Progression hatten oder wenn sie die Behandlung aus anderen Gründen als UE, Progression oder Tod abbrachen.

Kaplan-Meier-Schätzungen für das Gesamtüberleben

Das Gesamtüberleben ist definiert als die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Tod jeglicher Ursache oder bis zum letzten Tag des Teilnehmerkontakts oder der Auswertung für Teilnehmer, die für die Nachsorge verloren gegangen sind. Die Teilnehmer wurden auf den letzten aufgezeichneten Vertrag oder die letzte Bewertung zensiert, wenn ein Teilnehmer zum Zeitpunkt der Analyse am Leben war. Eine vierteljährliche telefonische Umfrage wurde durchgeführt, um Überlebensdaten für Teilnehmer zu sammeln, die die Studie abgebrochen hatten.