Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Homoharringtonin (omacetaxin mepesukcinát) v léčbě pacientů s chronickou myeloidní leukémií (CML) s mutací genu T315I BCR-ABL

11. listopadu 2021 aktualizováno: Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc.

Otevřená studie fáze II subkutánního podávání homoharringtoninu. (Omacetaxin) (CGX-635) v léčbě pacientů s chronickou myeloidní leukémií. (CML) S genovou mutací T315I BCR-ABL

Zhodnotit bezpečnost a účinnost subkutánního podání omacetaxin mepesukcinátu (HHT) při dosažení klinické odpovědi u pacientů s CML v chronické, akcelerované nebo blastické fázi, u kterých selhala předchozí léčba imatinibem a mají mutaci genu kinázové domény T315I.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Detailní popis

Bodové mutace v ABL kinázové doméně genu BCR-ABL se objevují jako nejčastější mechanismus rezistence k imatinibu a následné reaktivace kinázové aktivity. Riziko rozvoje mutace je zvláště vysoké u pacientů, kteří jsou po chronické fázi, a také u pacientů s dlouhým trváním onemocnění před léčbou imatinibem.

Bodová mutace kinázové domény (KD) T315I si zaslouží zvláštní pozornost, protože buňky CML exprimující T315I jsou výrazně rezistentní vůči imatinibu. Pacienti s CML s mutací T315I KD proto nereagují na pokračující léčbu imatinibem a předběžná klinická data naznačují, že žádný ze dvou novějších inhibitorů tyrozinkinázy nebude mít aktivitu ani u pacientů s mutací KD T315I.

Omacetaxin mepesukcinát (HHT) je silným induktorem apoptózy (programované buněčné smrti) v myeloidních buňkách a inhibuje angiogenezi (tvorbu krevních cév). Ve studiích fáze 2 prokázal HHT klinickou aktivitu u pacientů s CML, a to jak v monoterapii, tak v kombinaci s jinými chemoterapeutiky. HHT působí jiným mechanismem než imatinib nebo jiné inhibitory tyrosinkinázy (TKI) a bylo prokázáno, že HHT inhibuje in vitro buněčné linie CML, které obsahují mutaci T315I KD a jsou vysoce odolné vůči imatinibu. Proto mohou pacienti s CML, kteří mají mutaci T315I KD, stále reagovat na léčbu HHT. HHT proto může být atraktivní terapeutickou možností pro pacienty s mutací T315I KD.

Na tomto základě probíhá multicentrická klinická studie léčby HHT u pacientů s CML, u kterých selhala předchozí léčba imatinibem a mají mutaci KD T315I.

Pacienti budou léčeni indukční léčbou sestávající ze subkutánní (SC) HHT dvakrát denně po dobu 14 po sobě jdoucích dnů každých 28 dní. Pacienti, kteří vykazují odpověď, mohou dostávat udržovací léčbu po dobu až 24 měsíců, sestávající z subkutánní (SC) HHT dvakrát denně po dobu 7 dnů každých 28 dnů.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

103

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

      • Bordeaux, Francie, 33076
        • Teva Investigational Site 029
      • Le Chesnay Cedex, Francie, 78157
        • Teva Investigational Site 021
      • Lille, Francie, 59000
        • Teva Investigational Site 022
      • Lyon Cedex 03, Francie, 69437
        • Teva Investigational Site 020
      • Nice, Francie, 06202
        • Teva Investigational Site 024
      • Paris, Francie, 75475
        • Teva Investigational Site 028
      • Poitiers Cedex, Francie, 86021
        • Teva Investigational Site 023
      • Strasbourg, Francie, 67100
        • Teva Investigational Site 027
      • Toulouse, Francie, 31059
        • Teva Investigational Site 025
      • Vandoeuvre-Les-Nancy CEDEX, Francie, 54511
        • Teva Investigational Site 026
      • Hyderabad, Indie, 500082
        • Teva Investigational Site 071
      • Mumbai, Indie, 400 014
        • Teva Investigational Site 070
      • Bologna, Itálie, 41038
        • Teva Investigational Site 090
      • Montreal, Kanada, H3a 1a1
        • Teva Investigational Site 013
      • Toronto, Kanada, M5G 2M9
        • Teva Investigational Site 009
      • Budapest, Maďarsko, 1096
        • Teva Investigational Site 050
      • Berlin, Německo, 10117
        • Teva Investigational Site 031
      • Mannheim, Německo, 68169
        • Teva Investigational Site 030
      • Gdansk, Polsko, 80-952
        • Teva Investigational Site 060
      • Warszawa, Polsko, 02776
        • Teva Investigational Site 061
      • Singapore, Singapur, 169608
        • Teva Investigational Site 080
      • London, Spojené království, W12 0HS
        • Teva Investigational Site 040
    • California
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90033
        • Teva Investigational Site 003
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, Spojené státy, 32224
        • Teva Investigational Site 007
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Spojené státy, 30329
        • Teva Investigational Site 006
    • Indiana
      • Beech Grove, Indiana, Spojené státy, 46107
        • Teva Investigational Site 008
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Spojené státy, 21201
        • Teva Investigational Site 011
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02111
        • Teva Investigational Site 004
    • New York
      • Bronx, New York, Spojené státy, 10467
        • Teva Investigational Site 002
      • Buffalo, New York, Spojené státy, 14263
        • Teva Investigational Site 005
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19111
        • Teva Investigational Site 010
    • Texas
      • Houston, Texas, Spojené státy, 77030
        • Teva Investigational Site 001

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Pacienti muži nebo ženy ve věku 18 let nebo starší
  • Chronická myeloidní leukémie pozitivní na Philadelphia chromozom (Ph) v chronické, akcelerované nebo blastické fázi
  • Pacient bude mít mutaci genu T315I BCR-ABL
  • U pacientů selhala předchozí léčba imatinibem
  • Stav výkonu ECOG 0-2

Kritéria vyloučení:

  • Srdeční onemocnění třídy NYHA III nebo IV, aktivní ischemie nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný srdeční stav, jako je angina pectoris, klinicky významná srdeční arytmie vyžadující léčbu, nekontrolovaná hypertenze nebo městnavé srdeční selhání
  • Infarkt myokardu v předchozích 12 týdnech
  • Lymfoidní Ph+ blastická krize

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: omacetaxin
Léčba byla pro všechny kohorty stejná: indukční terapií bylo subkutánní (SC) podávání omacetaxinu v dávce 1,25 mg/m^2 dvakrát denně (BID), podávané po 14 po sobě jdoucích dnů každých 28 (±3) dnů až po 6 cyklů. Udržovací terapií bylo subkutánní (SC) podávání omacetaxinu v dávce 1,25 mg/m^2 dvakrát denně (BID), podávané po dobu 7 po sobě jdoucích dnů každých 28 (±3) dnů po dobu až 3 let.

Indukce:

1,25 mg/m^2 subkutánně, dvakrát denně po dobu 14 po sobě jdoucích dnů každých 28 dní až do odpovědi. Pacienti, u kterých se po 6 indukčních cyklech neprojeví známky klinické odpovědi, budou považováni za vyřazení ze studie.

Údržba:

1,25 mg/m^2 subkutánně, dvakrát denně po dobu 7 po sobě jdoucích dnů ve 28denním cyklu, po dobu až 3 let.

Ostatní jména:
  • HHT
  • Homoharringtonin
  • CGX-635
  • Synribo
  • OMA

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Procento účastníků, kteří dosáhli celkové hematologické odpovědi podle subpopulace a celkové populace
Časové okno: Den 1 až 6 měsíců

Subpopulace odrážejí fáze chronické myeloidní leukémie (CML) v době zařazení: chronická, akcelerovaná a blastická fáze. Pro primární analýzy byly použity primární koncové body podle posouzení Výborem pro monitorování dat.

Celková hematologická odpověď u účastníků chronické fáze zahrnuje potvrzenou kompletní hematologickou odpověď (CHR). Celková hematologická odpověď u účastníků akcelerované nebo blastické fáze zahrnuje potvrzenou kompletní hematologickou odpověď (CHR), žádný důkaz leukémie (NEL) nebo návrat do chronické fáze (RCP). Aby byla hematologická odpověď považována za smysluplnou, musí trvat >= 8 týdnů.

Míry odezvy podle fáze onemocnění byly zkoumány ve vztahu k apriorní hodnotě 2,5 % s použitím jednostranné spodní 95% přesné binomické meze spolehlivosti. Pokud spodní hranice z jednostranné spodní 95% meze spolehlivosti překročí 2,5 %, pozorovaná míra odezvy překročí minimální práh požadovaný k prokázání účinnosti.

Den 1 až 6 měsíců
Procento účastníků dosahujících velké cytogenetické odpovědi podle subpopulace a celkové populace
Časové okno: Den 1 až 6 měsíců

Subpopulace odrážejí fáze chronické myeloidní leukémie (CML) v době zařazení: chronická, akcelerovaná a blastická fáze. Pro primární analýzy byly použity primární koncové body podle posouzení Výborem pro monitorování dat.

Hlavní cytogenetická odpověď zahrnuje úplnou nebo částečnou odpověď. Za smysluplnou se považuje jak potvrzená, tak nepotvrzená hlavní cytogenetická odpověď.

Nepotvrzená odpověď je založena na jediném cytogenetickém hodnocení kostní dřeně u účastníků, u nichž není k dispozici potvrzující hodnocení.

Kompletní odpověď ukazuje 0 % buněk pozitivních na Philadelphia chromozom (Ph+). Částečná odpověď ukazuje >0 % - 35 % Ph+ buněk.

Míry odezvy podle fáze onemocnění byly zkoumány ve vztahu k apriorní hodnotě 2,5 % s použitím jednostranné spodní 95% přesné binomické meze spolehlivosti. Pokud spodní hranice z jednostranné spodní 95% meze spolehlivosti překročí 2,5 %, pozorovaná míra odezvy překročí minimální práh požadovaný k prokázání účinnosti.

Den 1 až 6 měsíců
Počet účastníků s nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou (TEAE) podle subpopulace a celkem
Časové okno: do 3 let

TEAE jsou jakékoli nežádoucí příhody, které se nově vyskytly nebo se zhoršily oproti výchozímu stavu.

Toxicita související s léčbou byla zkoušejícím považována za nesouvisející, možná, pravděpodobně nebo neznámá související se studovaným lékem.

Závažnost byla hodnocena podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 National Cancer Institute (NCI) na následující škále: stupeň 1 = mírný, stupeň 2 = střední, stupeň 3 = závažný, stupeň 4 = život ohrožující , stupeň 5 = smrt.

Závažná nežádoucí příhoda (SAE) je jakákoli nežádoucí lékařská událost, která je smrtelná nebo život ohrožující; vede k trvalé nebo významné invaliditě nebo neschopnosti; vyžaduje nebo prodlužuje hospitalizaci pacienta; je vrozená anomálie/vrozená vada u potomků pacienta; a stavy, které nejsou zahrnuty ve výše uvedeném, které mohou ohrozit pacienta nebo mohou vyžadovat zásah k prevenci jednoho z výše uvedených výsledků.

Účastník se započítává pouze jednou v každé kategorii (při nejhorším závažnosti nebo nejsilnějším vztahu).

do 3 let

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Procento účastníků v každé kategorii cytogenetické odezvy představující stupeň suprese filadelfského chromozomu (Ph+)
Časové okno: Den 1 až měsíc 9

Kategorie cytogenetické odpovědi:

  • Kompletní: 0 % Ph+ buněk
  • Částečné: >0%-35% Ph+ buněk
  • Menší: >35%-65% Ph+ buněk
  • Minimální: >65%-95% Ph+ buněk
  • Žádná odezva: >95 % Ph+ buněk
  • Nehodnotitelné: Bylo zkoumáno <20 metafází a/nebo nebylo možné přiřadit odpověď
Den 1 až měsíc 9
Procento účastníků s hlavní molekulární odezvou (MMR) představující stupeň potlačení úrovní transkriptu BCR-ABL pomocí housekeeping genu GUS
Časové okno: Den 1 až měsíc 6
MMR je definováno jako poměr BCR-ABL/standardního genu menší než 0,1 % podle mezinárodního měřítka. BCR-ABL je fúzní gen genu oblasti klastrů zlomu [BCR] a genů Abelsonova protoonkogenu [ABL]). Tato analýza používala standardní gen GUS. Analýza byla provedena kvantitativní reverzní transkripční polymerázovou řetězovou reakcí (qRT-PCR) periferní krve.
Den 1 až měsíc 6
Procento účastníků s hlavní molekulární odezvou (MMR) představující stupeň suprese BCR-ABL transkriptových úrovní pomocí housekeepingového genu ABL
Časové okno: Den 1 až měsíc 6
MMR je definováno jako poměr BCR-ABL/standardního genu menší než 0,1 % podle mezinárodního měřítka. BCR-ABL je fúzní gen genu oblasti klastrů zlomu [BCR] a genů Abelsonova protoonkogenu [ABL]). Tato analýza použila standardní gen ABL. Analýza byla provedena kvantitativní reverzní transkripční polymerázovou řetězovou reakcí (qRT-PCR) periferní krve.
Den 1 až měsíc 6
Procento účastníků v každé kategorii hematologické odezvy
Časové okno: Den 1 až měsíc 6

Kompletní odpověď (CHR)

  • Chronická fáze musí trvat alespoň 8 týdnů: WBC <10*10^9/litr, krevní destičky <450*10^9/l, myelocyty + metamyelocyty <5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, <20 % bazofilů v periferní krev, bez extramedulárního postižení.
  • Akcelerovaná a blastická fáze musí trvat alespoň 4 týdny: absolutní počet neutrofilů 1,5*10^9/litr, krevní destičky 100*10^9/litr, žádné krevní blasty, blasty kostní dřeně <5 %, žádné extramedulární onemocnění.

Částečná odpověď – CHR plus jeden nebo více z následujících:

  • Přetrvávání splenomegalie se snížením o ≥50 % oproti předchozí léčbě
  • Krevní destičky > 450*10^9/L
  • Přítomnost nezralých buněk v periferní krvi
  • 5 % až 25 % blastů v kostní dřeni
  • Pokud je předléčba extramedulárního onemocnění, snížení o ≥50 % Hematologické zlepšení – CHR, s výjimkou umožnění přetrvávající trombocytopenie (<100*10^9/l) a několika nezralých buněk Bez známek leukémie: Stav bez morfologické leukémie, definováno jako < 5 % blastů kostní dřeně.
Den 1 až měsíc 6
Procento účastníků s extramedulárním onemocněním (EMD) ve výchozím stavu, kteří dosáhli klinické odpovědi
Časové okno: Den 1 až měsíc 9

Klinická odpověď byla definována fází onemocnění a na základě hodnocení nezávislého výboru pro monitorování dat (DMC).

Podskupina chronické fáze: dosažení kompletní hematologické odpovědi a/nebo velké cytogenetické odpovědi (kompletní cytogenetická odpověď nebo částečná cytogenetická odpověď, potvrzená nebo nepotvrzená).

Podskupiny akcelerované fáze a blastické fáze: dosažení kompletní hematologické odpovědi, bez známek leukémie, návrat do chronické fáze a/nebo velká cytogenetická odpověď (kompletní cytogenetická odpověď nebo částečná cytogenetická odpověď, potvrzená nebo nepotvrzená).

Procento účastníků, kteří dosáhli odpovědi s extramedulárním onemocněním na začátku studie, mělo být shrnuto, pokud byla velikost vzorku dostatečná. Tato analýza nebyla provedena, protože vzorek byl nakonec nedostatečný

Den 1 až měsíc 9
Procento účastníků s největším procentuálním snížením oproti výchozí hodnotě T315I mutovaný BCR-ABL
Časové okno: Den 1 až měsíc 9
Sumarizace je založena na nejlepším z hodnocení jednotlivých odpovědí. Nehodnotitelné znamená, že účastník buď neměl žádné základní hodnocení, nebo nebylo možné určit % mutace v hodnocení po základním hodnocení.
Den 1 až měsíc 9
Počet léčebných cyklů potřebných k dosažení nejlepší hematologické odpovědi
Časové okno: Den 1 až měsíc 6
Indukční terapie byla podávána po dobu 14 po sobě jdoucích dnů pro každý 28denní cyklus, až po 6 cyklů. Všem léčebným ramenům byl podáván omacetaxin mepesukcinát prostřednictvím subkutánního (SC) podávání v dávce 1,25 mg/m22 dvakrát denně (BID) po dobu 14 po sobě jdoucích dnů.
Den 1 až měsíc 6
Počet léčebných cyklů potřebných k dosažení nejlepší cytogenetické odpovědi
Časové okno: Den 1 až 22 měsíců
Den 1 až 22 měsíců
Kaplan-Meierovy odhady doby do nástupu nejlepší hematologické odezvy
Časové okno: Den 1 až měsíc 6

Čas do nástupu byl analyzován pomocí Kaplan-Meierových odhadů. Účastníci, kteří nedosáhli odpovědi, jsou v den poslední návštěvy cenzurováni.

Celková hematologická odpověď u účastníků chronické fáze zahrnuje potvrzenou kompletní hematologickou odpověď (CHR). Celková hematologická odpověď u účastníků akcelerované nebo blastické fáze zahrnuje potvrzenou kompletní hematologickou odpověď (CHR), žádný důkaz leukémie (NEL) nebo návrat do chronické fáze (RCP). Aby byla hematologická odpověď považována za smysluplnou, musí trvat >= 8 týdnů.

Den 1 až měsíc 6
Kaplan-Meierovy odhady doby do nástupu nejlepší cytogenetické odezvy
Časové okno: do 3 let

Čas do nástupu byl analyzován pomocí Kaplan-Meierových odhadů. Účastníci, kteří nedosáhli odpovědi, jsou v den poslední návštěvy cenzurováni.

Hlavní cytogenetická odpověď zahrnuje úplnou nebo částečnou odpověď. Za smysluplnou se považuje jak potvrzená, tak nepotvrzená hlavní cytogenetická odpověď.

Nepotvrzená odpověď je založena na jediném cytogenetickém hodnocení kostní dřeně u účastníků, u nichž není k dispozici potvrzující hodnocení.

Kompletní odpověď ukazuje 0 % buněk pozitivních na Philadelphia chromozom (Ph+). Částečná odpověď ukazuje >0 % - 35 % Ph+ buněk.

do 3 let
Kaplan-Meierovy odhady doby trvání nejlepší hematologické odezvy
Časové okno: do 4 let
Doba trvání odpovědi je definována jako doba od prvního hlášeného data hematologické odpovědi do nejčasnějšího data objektivního důkazu progrese onemocnění, relapsu nebo smrti. Data byla cenzurována k poslednímu datu vyšetření pro účastníky s pokračující odpovědí nebo účastníky, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů, než jsou nežádoucí účinky, progrese onemocnění nebo úmrtí.
do 4 let
Kaplan-Meierovy odhady doby trvání nejlepší cytogenetické odezvy
Časové okno: do 4 let
Doba trvání odpovědi je definována jako doba od prvního hlášeného data cytogenetické odpovědi do nejčasnějšího data objektivního důkazu progrese onemocnění, relapsu nebo smrti. Data byla cenzurována k poslednímu datu vyšetření pro účastníky s pokračující odpovědí nebo účastníky, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů, než jsou nežádoucí účinky, progrese onemocnění nebo úmrtí.
do 4 let
Kaplan-Meierovy odhady doby do progrese onemocnění
Časové okno: do 4 let
Doba do progrese onemocnění je definována jako doba od zahájení léčby do data nástupu úmrtí, rozvoje akcelerované fáze CML nebo blastické fáze nebo ztráty kompletní hematologické odpovědi nebo velké cytogenetické odpovědi, podle toho, co nastane dříve. Účastníci byli cenzurováni pouze v případě, že neměli progresi nebo pokud přerušili léčbu z jiných důvodů než AE, progrese nebo úmrtí.
do 4 let
Kaplan-Meierovy odhady pro celkové přežití
Časové okno: do 4 let
Celkové přežití je definováno jako doba od zahájení léčby do smrti z jakékoli příčiny nebo posledního dne kontaktu nebo hodnocení účastníků u účastníků, kteří nebyli sledováni. Účastníci byli cenzurováni u poslední zaznamenané smlouvy nebo hodnocení, když byl účastník naživu v době analýzy. Byl proveden čtvrtletní telefonický průzkum, aby se shromáždily údaje o přežití účastníků, kteří ze studie přestali.
do 4 let

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Jorge Cortes, MD, Univ. of Texas M.D. Anderson Cancer Center
  • Vrchní vyšetřovatel: Andreas Hochhaus, MD Prof Dr, Mannheim der Universitat Heidelberg

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

20. září 2006

Primární dokončení (Aktuální)

23. března 2010

Dokončení studie (Aktuální)

28. června 2013

Termíny zápisu do studia

První předloženo

8. září 2006

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

8. září 2006

První zveřejněno (Odhad)

12. září 2006

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

15. listopadu 2021

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

11. listopadu 2021

Naposledy ověřeno

1. listopadu 2021

Více informací

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Chronická myeloidní leukémie

Předplatit