Homoharringtonina (mepebursztynian omacetaksyny) w leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) z mutacją genu T315I BCR-ABL

Eksperymentalny: omacetaksyna

Leczenie było takie samo dla wszystkich kohort: terapia indukcyjna polegała na podskórnym (SC) podawaniu omacetaksyny w dawce 1,25 mg/m^2 dwa razy dziennie (BID), podawanej przez 14 kolejnych dni co 28 (±3) dni przez maksymalnie 6 cykli. Terapia podtrzymująca polegała na podskórnym (SC) podawaniu omacetaksyny w dawce 1,25 mg/m2 dwa razy dziennie (BID), podawanej przez 7 kolejnych dni co 28 (±3) dni przez okres do 3 lat.

Lek: Mepebursztynian omacetaksyny

Wprowadzenie:

1,25 mg/m2 podskórnie, dwa razy dziennie przez 14 kolejnych dni co 28 dni, aż do uzyskania odpowiedzi. Pacjenci niewykazujący odpowiedzi klinicznej po 6 cyklach indukcyjnych zostaną wykluczeni z badania.

Utrzymanie:

1,25 mg/m^2 podskórnie, dwa razy dziennie przez 7 kolejnych dni w cyklu 28-dniowym, przez okres do 3 lat.

Inne nazwy:

• HHT
• Homoharringtonina
• CGX-635
• Synrybo
• OMA

Odsetek uczestników, którzy uzyskali ogólną odpowiedź hematologiczną według subpopulacji i całej populacji

Subpopulacje odzwierciedlają fazy przewlekłej białaczki szpikowej (CML) w momencie rejestracji: faza przewlekła, przyspieszona i blastyczna. Pierwszorzędowe punkty końcowe określone przez Komitet ds. Monitorowania Danych zostały wykorzystane do podstawowych analiz.

Ogólna odpowiedź hematologiczna u uczestników fazy przewlekłej obejmuje potwierdzoną całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR). Ogólna odpowiedź hematologiczna u uczestników fazy akceleracji lub fazy blastycznej obejmuje potwierdzoną całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR), brak objawów białaczki (NEL) lub powrót do fazy przewlekłej (RCP). Odpowiedź hematologiczna musi trwać >= 8 tygodni, aby można ją było uznać za miarodajną.

Wskaźniki odpowiedzi według fazy choroby zbadano w odniesieniu do wartości a priori wynoszącej 2,5%, stosując jednostronny dolny 95% dokładny dwumianowy limit ufności. Jeżeli dolna granica z jednostronnej dolnej 95% granicy ufności przekroczy 2,5%, obserwowany odsetek odpowiedzi przekroczy minimalny próg wymagany do wykazania skuteczności.

Odsetek uczestników osiągających główną odpowiedź cytogenetyczną w podziale na subpopulację i całkowitą populację

Subpopulacje odzwierciedlają fazy przewlekłej białaczki szpikowej (CML) w momencie rejestracji: faza przewlekła, przyspieszona i blastyczna. Pierwszorzędowe punkty końcowe określone przez Komitet ds. Monitorowania Danych zostały wykorzystane do podstawowych analiz.

Główna odpowiedź cytogenetyczna obejmuje odpowiedź całkowitą lub częściową. Zarówno potwierdzona, jak i niepotwierdzona główna odpowiedź cytogenetyczna jest uważana za znaczącą.

Niepotwierdzona odpowiedź jest oparta na pojedynczej ocenie cytogenetycznej szpiku kostnego dla uczestników, dla których ocena potwierdzająca nie jest dostępna.

Całkowita odpowiedź wykazuje 0% komórek dodatnich pod względem chromosomu Philadelphia (Ph+). Częściowa odpowiedź pokazuje >0% - 35% komórek Ph+.

Wskaźniki odpowiedzi według fazy choroby zbadano w odniesieniu do wartości a priori wynoszącej 2,5%, stosując jednostronny dolny 95% dokładny dwumianowy limit ufności. Jeżeli dolna granica z jednostronnej dolnej 95% granicy ufności przekroczy 2,5%, obserwowany odsetek odpowiedzi przekroczy minimalny próg wymagany do wykazania skuteczności.

Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem (TEAE) według subpopulacji i ogółem

TEAE to wszelkie niepożądane zdarzenia, które pojawiły się niedawno lub pogorszyły się w porównaniu z wartością wyjściową.

Toksyczność związana z leczeniem została uznana przez badacza za niezwiązaną, prawdopodobnie, prawdopodobnie lub nieznaną z badanym lekiem.

Stopień ciężkości oceniano zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w wersji 3.0 Narodowego Instytutu Raka (NCI) w następującej skali: stopień 1 = łagodny, stopień 2 = umiarkowany, stopień 3 = ciężki, stopień 4 = zagrażające życiu , Stopień 5 = śmierć.

Poważne zdarzenie niepożądane (SAE) to każde nieprzewidziane zdarzenie medyczne, które jest śmiertelne lub zagrażające życiu; powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność lub niezdolność; wymaga lub przedłuża hospitalizację pacjenta; jest wrodzoną anomalią/wadą wrodzoną u potomstwa pacjenta; oraz stany niewymienione powyżej, które mogą zagrażać pacjentowi lub mogą wymagać interwencji, aby zapobiec jednemu z wyżej wymienionych wyników.

Uczestnik jest liczony tylko raz w każdej kategorii (najgorsza dotkliwość lub najsilniejszy związek).

Odsetek uczestników w każdej kategorii odpowiedzi cytogenetycznej reprezentującej stopień supresji chromosomu Philadelphia (Ph+)

Kategorie odpowiedzi cytogenetycznej:

• Kompletny: 0% komórek Ph+
• Częściowo: >0%-35% komórek Ph+
• Drobne: >35%-65% komórek Ph+
• Minimalne: >65%-95% komórek Ph+
• Brak odpowiedzi: >95% komórek Ph+
• Nieocenione: zbadano <20 metafaz i/lub nie można było przypisać odpowiedzi

Odsetek uczestników z większą odpowiedzią molekularną (MMR) reprezentujący stopień supresji poziomów transkryptu BCR-ABL przy użyciu genu metabolizmu podstawowego GUS

MMR definiuje się jako stosunek BCR-ABL/gen standardowy mniejszy niż 0,1% według skali międzynarodowej. BCR-ABL jest genem fuzyjnym genu regionu klastra przerwania [BCR] i genów protoonkogenu Abelsona [ABL]). W tej analizie wykorzystano standardowy gen GUS. Analizę przeprowadzono metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (qRT-PCR) krwi obwodowej.

Odsetek uczestników z główną odpowiedzią molekularną (MMR) reprezentujący stopień supresji poziomów transkryptu BCR-ABL przy użyciu genu metabolizmu podstawowego ABL

MMR definiuje się jako stosunek BCR-ABL/gen standardowy mniejszy niż 0,1% według skali międzynarodowej. BCR-ABL jest genem fuzyjnym genu regionu klastra przerwania [BCR] i genów protoonkogenu Abelsona [ABL]). W tej analizie wykorzystano standardowy gen ABL. Analizę przeprowadzono metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (qRT-PCR) krwi obwodowej.

Odsetek uczestników w każdej kategorii odpowiedzi hematologicznej

Pełna odpowiedź (CHR)

• Faza przewlekła musi trwać co najmniej 8 tygodni: WBC <10*10^9/litr, płytki krwi <450*10^9/litr, mielocyty + metamielocyty <5% we krwi, brak blastów i promielocytów we krwi, <20% bazofilów w krew obwodowa, brak zajęcia pozaszpikowego.
• Faza przyspieszona i blastyczna muszą trwać co najmniej 4 tygodnie: bezwzględna liczba neutrofili 1,5*10^9/litr, płytki krwi 100*10^9/litr, brak blastów krwi, blasty szpiku kostnego <5%, brak choroby pozaszpikowej.

Częściowa odpowiedź – CHR plus jedno lub więcej z poniższych:

• Utrzymywanie się splenomegalii ze zmniejszeniem o ≥50% w porównaniu z leczeniem wstępnym
• Płytki krwi > 450*10^9/l
• Obecność niedojrzałych komórek we krwi obwodowej
• 5% do 25% blastów w szpiku kostnym
• W przypadku choroby pozaszpikowej przed leczeniem, redukcja o ≥50% Poprawa hematologiczna – CHR, z wyjątkiem trwałej małopłytkowości (<100*10^9/l) i kilku niedojrzałych komórek Brak dowodów na białaczkę: stan wolny od białaczki morfologicznej, zdefiniowane jako <5% blastów w szpiku kostnym.

Odsetek uczestników z chorobą pozaszpikową (EMD) na początku badania, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną

Odpowiedź kliniczną zdefiniowano według fazy choroby i na podstawie ocen dokonanych przez niezależny Komitet Monitorowania Danych (DMC).

Podgrupa fazy przewlekłej: osiągnięcie pełnej odpowiedzi hematologicznej i/lub głównej odpowiedzi cytogenetycznej (całkowita odpowiedź cytogenetyczna lub częściowa odpowiedź cytogenetyczna, potwierdzona lub niepotwierdzona).

Podgrupy fazy akcelerowanej i fazy blastycznej: osiągnięcie pełnej odpowiedzi hematologicznej, brak objawów białaczki, powrót do fazy przewlekłej i/lub większa odpowiedź cytogenetyczna (całkowita odpowiedź cytogenetyczna lub częściowa odpowiedź cytogenetyczna, potwierdzona lub niepotwierdzona).

Odsetek uczestników, którzy uzyskali odpowiedź z chorobą pozaszpikową na początku badania, miał zostać podsumowany, jeśli wielkość próby była wystarczająca. Analiza ta nie została przeprowadzona, ponieważ próbka była ostatecznie niewystarczająca

Odsetek uczestników z największą redukcją procentową zmutowanego BCR-ABL T315I w stosunku do wartości wyjściowej

Podsumowanie opiera się na najlepszych indywidualnych ocenach odpowiedzi. Niemożliwy do oceny wskazuje, że uczestnik albo nie miał oceny wyjściowej, albo nie można było określić % mutacji w ocenie(-ach) po linii bazowej.

Liczba cykli leczenia potrzebnych do uzyskania najlepszej odpowiedzi hematologicznej

Terapię indukcyjną stosowano przez 14 kolejnych dni w każdym 28-dniowym cyklu, przez maksymalnie 6 cykli. Wszystkim badanym grupom podawano mepebursztynian omacetaksyny drogą podskórną (SC) w dawce 1,25 mg/m^2 dwa razy dziennie (BID) przez 14 kolejnych dni.

Liczba cykli leczenia potrzebnych do uzyskania najlepszej odpowiedzi cytogenetycznej

Szacunki Kaplana-Meiera dotyczące czasu do wystąpienia najlepszej odpowiedzi hematologicznej

Czas do początku analizowano stosując oszacowania Kaplana-Meiera. Uczestnicy, którzy nie uzyskali odpowiedzi, są cenzurowani w dniu ostatniej wizyty.

Ogólna odpowiedź hematologiczna u uczestników fazy przewlekłej obejmuje potwierdzoną całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR). Ogólna odpowiedź hematologiczna u uczestników fazy akceleracji lub fazy blastycznej obejmuje potwierdzoną całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR), brak objawów białaczki (NEL) lub powrót do fazy przewlekłej (RCP). Odpowiedź hematologiczna musi trwać >= 8 tygodni, aby można ją było uznać za miarodajną.

Szacunki Kaplana-Meiera dotyczące czasu do wystąpienia najlepszej odpowiedzi cytogenetycznej

Czas do początku analizowano stosując oszacowania Kaplana-Meiera. Uczestnicy, którzy nie uzyskali odpowiedzi, są cenzurowani w dniu ostatniej wizyty.

Główna odpowiedź cytogenetyczna obejmuje odpowiedź całkowitą lub częściową. Zarówno potwierdzona, jak i niepotwierdzona główna odpowiedź cytogenetyczna jest uważana za znaczącą.

Niepotwierdzona odpowiedź jest oparta na pojedynczej ocenie cytogenetycznej szpiku kostnego dla uczestników, dla których ocena potwierdzająca nie jest dostępna.

Całkowita odpowiedź wykazuje 0% komórek dodatnich pod względem chromosomu Philadelphia (Ph+). Częściowa odpowiedź pokazuje >0% - 35% komórek Ph+.

Szacunki Kaplana-Meiera dotyczące czasu trwania najlepszej odpowiedzi hematologicznej

Czas trwania odpowiedzi definiuje się jako czas od pierwszej zgłoszonej daty odpowiedzi hematologicznej do najwcześniejszej daty obiektywnego dowodu progresji choroby, nawrotu lub zgonu. Dane zostały ocenzurowane w ostatnim dniu badania dla uczestników z trwającą odpowiedzią lub uczestników, którzy przerwali leczenie z powodów innych niż zdarzenie niepożądane, progresja choroby lub zgon.

Szacunki Kaplana-Meiera dotyczące czasu trwania najlepszej odpowiedzi cytogenetycznej

Czas trwania odpowiedzi definiuje się jako czas od pierwszej zgłoszonej daty odpowiedzi cytogenetycznej do najwcześniejszej daty obiektywnego dowodu progresji choroby, nawrotu lub zgonu. Dane zostały ocenzurowane w ostatnim dniu badania dla uczestników z trwającą odpowiedzią lub uczestników, którzy przerwali leczenie z powodów innych niż zdarzenie niepożądane, progresja choroby lub zgon.

Szacunki Kaplana-Meiera dotyczące czasu do progresji choroby

Czas do progresji choroby definiuje się jako czas od rozpoczęcia leczenia do początku zgonu, rozwoju fazy akceleracji CML lub fazy przełomu blastycznego lub utraty całkowitej odpowiedzi hematologicznej lub większej odpowiedzi cytogenetycznej, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Uczestnicy zostali ocenzurowani tylko wtedy, gdy nie mieli progresji lub przerwali leczenie z powodów innych niż AE, progresja lub śmierć.

Szacunki Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia całkowitego

Całkowite przeżycie definiuje się jako czas od rozpoczęcia leczenia do śmierci z jakiejkolwiek przyczyny lub ostatniego dnia kontaktu lub oceny uczestników, którzy stracili czas na obserwację. Uczestnicy zostali ocenzurowani przy ostatniej zarejestrowanej umowie lub ocenie, gdy uczestnik żył w czasie analizy. Przeprowadzono kwartalną ankietę telefoniczną w celu zebrania danych dotyczących przeżycia uczestników, którzy przerwali badanie.