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Homoharringtonina (mepessuccinato de omacetaxina) no tratamento de pacientes com leucemia mielóide crônica (LMC) com a mutação do gene T315I BCR-ABL

11 de novembro de 2021 atualizado por: Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc.

Um estudo aberto de fase II da administração subcutânea de homoharringtonina. (Omacetaxine) (CGX-635) no tratamento de pacientes com leucemia mielóide crônica. (CML) com a mutação do gene T315I BCR-ABL

Avaliar a segurança e eficácia da administração subcutânea de mepessuccinato de omacetaxina (HHT) na obtenção de uma resposta clínica em pacientes com LMC em fase crônica, acelerada ou blástica que falharam na terapia anterior com imatinibe e têm a mutação do gene do domínio quinase T315I.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Mutações pontuais no domínio ABL quinase do gene BCR-ABL estão emergindo como o mecanismo mais frequente de resistência ao imatinibe e resultante reativação da atividade quinase. O risco de desenvolvimento de mutação é particularmente alto em pacientes que já passaram da fase crônica, bem como naqueles com longa duração da doença antes da terapia com imatinibe.

A mutação pontual do domínio quinase T315I (KD) mereceu atenção especial, pois as células CML que expressam T315I são marcadamente resistentes ao imatinibe. Pacientes com LMC com a mutação T315I KD, portanto, não respondem ao tratamento continuado com imatinibe, e dados clínicos preliminares indicam que nenhum dos dois novos inibidores de tirosina quinase terá atividade em pacientes com mutação T315I KD.

O mepesuccinato de omacetaxina (HHT) é um potente indutor de apoptose (morte celular programada) em células mieloides e inibe a angiogênese (formação de vasos sanguíneos). Nos estudos de Fase 2, o HHT demonstrou atividade clínica em pacientes com LMC, tanto como agente único quanto em combinação com outras drogas quimioterápicas. HHT funciona através de um mecanismo diferente do imatinib ou outros inibidores da tirosina quinase (TKI's), e foi demonstrado que o HHT inibe linhagens de células CML in vitro que abrigam a mutação T315I KD e são altamente resistentes ao imatinib. Portanto, os pacientes com LMC que têm a mutação T315I KD ainda podem responder ao tratamento com HHT. HHT pode, portanto, ser uma opção terapêutica atraente para pacientes com a mutação T315I KD.

Com base nisso, está sendo conduzido um ensaio clínico multicêntrico de terapia HHT para pacientes com LMC que falharam na terapia anterior com imatinibe e têm a mutação T315I KD.

Os pacientes serão tratados com um curso de indução que consiste em HHT subcutâneo (SC) duas vezes ao dia por 14 dias consecutivos a cada 28 dias. Os pacientes que demonstrarem resposta podem receber terapia de manutenção por até 24 meses, consistindo em HHT subcutâneo (SC) duas vezes ao dia por 7 dias a cada 28 dias.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

103

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Alemanha
      • Berlin, Alemanha, 10117
        • Teva Investigational Site 031
      • Mannheim, Alemanha, 68169
        • Teva Investigational Site 030
  • Canadá
      • Montreal, Canadá, H3a 1a1
        • Teva Investigational Site 013
      • Toronto, Canadá, M5G 2M9
        • Teva Investigational Site 009
  • Cingapura
      • Singapore, Cingapura, 169608
        • Teva Investigational Site 080
  • Estados Unidos
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90033
        • Teva Investigational Site 003
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, Estados Unidos, 32224
        • Teva Investigational Site 007
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30329
        • Teva Investigational Site 006
    • Indiana
      • Beech Grove, Indiana, Estados Unidos, 46107
        • Teva Investigational Site 008
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21201
        • Teva Investigational Site 011
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02111
        • Teva Investigational Site 004
    • New York
      • Bronx, New York, Estados Unidos, 10467
        • Teva Investigational Site 002
      • Buffalo, New York, Estados Unidos, 14263
        • Teva Investigational Site 005
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19111
        • Teva Investigational Site 010
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Teva Investigational Site 001
  • França
      • Bordeaux, França, 33076
        • Teva Investigational Site 029
      • Le Chesnay Cedex, França, 78157
        • Teva Investigational Site 021
      • Lille, França, 59000
        • Teva Investigational Site 022
      • Lyon Cedex 03, França, 69437
        • Teva Investigational Site 020
      • Nice, França, 06202
        • Teva Investigational Site 024
      • Paris, França, 75475
        • Teva Investigational Site 028
      • Poitiers Cedex, França, 86021
        • Teva Investigational Site 023
      • Strasbourg, França, 67100
        • Teva Investigational Site 027
      • Toulouse, França, 31059
        • Teva Investigational Site 025
      • Vandoeuvre-Les-Nancy CEDEX, França, 54511
        • Teva Investigational Site 026
  • Hungria
      • Budapest, Hungria, 1096
        • Teva Investigational Site 050
  • Itália
      • Bologna, Itália, 41038
        • Teva Investigational Site 090
  • Polônia
      • Gdansk, Polônia, 80-952
        • Teva Investigational Site 060
      • Warszawa, Polônia, 02776
        • Teva Investigational Site 061
  • Reino Unido
      • London, Reino Unido, W12 0HS
        • Teva Investigational Site 040
  • Índia
      • Hyderabad, Índia, 500082
        • Teva Investigational Site 071
      • Mumbai, Índia, 400 014
        • Teva Investigational Site 070

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Pacientes do sexo masculino ou feminino, com idade igual ou superior a 18 anos
  • Cromossomo Filadélfia (Ph) leucemia mielóide crônica positiva na fase crônica, acelerada ou blástica
  • O paciente terá a mutação do gene T315I BCR-ABL
  • Os pacientes terão falhado na terapia anterior com imatinibe
  • Status de desempenho ECOG 0-2

Critério de exclusão:

  • Doença cardíaca classe III ou IV da NYHA, isquemia ativa ou qualquer outra condição cardíaca não controlada, como angina pectoris, arritmia cardíaca clinicamente significativa e que requer terapia, hipertensão não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva
  • Infarto do miocárdio nas últimas 12 semanas
  • Crise blástica de Ph+ linfoide

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: omacetaxina
O tratamento foi o mesmo para todas as coortes: a terapia de indução foi a administração subcutânea (SC) de omacetaxina a 1,25 mg/m^2 duas vezes ao dia (BID), administrada por 14 dias consecutivos a cada 28 (±3) dias por até 6 ciclos. A terapia de manutenção foi a administração subcutânea (SC) de omacetaxina a 1,25 mg/m^2 duas vezes ao dia (BID), administrada por 7 dias consecutivos a cada 28 (±3) dias por até 3 anos.
Medicamento: Mepessuccinato de omacetaxina

Indução:

1,25 mg/m^2 por via subcutânea, duas vezes ao dia por 14 dias consecutivos a cada 28 dias até a resposta. Os pacientes que não demonstrarem evidência de resposta clínica após 6 ciclos de indução serão considerados para remoção do estudo.

Manutenção:

1,25 mg/m^2 por via subcutânea, duas vezes ao dia por 7 dias consecutivos em um ciclo de 28 dias, por até 3 anos.

Outros nomes:
  • HHT
  • Homoharringtonina
  • CGX-635
  • Synribo
  • OMA

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Porcentagem de participantes que atingiram uma resposta hematológica geral por subpopulação e população total
Prazo: Dia 1 até 6 meses

As subpopulações refletem as fases da leucemia mielóide crônica (LMC) no momento da inscrição: fase crônica, acelerada e blástica. Os endpoints primários conforme adjudicados pelo Comitê de Monitoramento de Dados foram usados ​​para as análises primárias.

A resposta hematológica geral para participantes da fase crônica inclui resposta hematológica completa confirmada (CHR). A resposta hematológica geral para participantes da fase acelerada ou blástica inclui resposta hematológica completa confirmada (CHR), sem evidência de leucemia (NEL) ou retorno à fase crônica (RCP). A resposta hematológica deve durar >= 8 semanas para ser considerada significativa.

As taxas de resposta por fase da doença foram examinadas em relação a um valor a priori de 2,5% usando um limite de confiança binomial exato inferior de 95% unilateral. Se o limite inferior do limite de confiança unilateral inferior de 95% exceder 2,5%, a taxa de resposta observada terá excedido o limite mínimo necessário para demonstrar a eficácia.
Dia 1 até 6 meses
Porcentagem de participantes que obtiveram uma resposta citogenética importante por subpopulação e população total
Prazo: Dia 1 até 6 meses

As subpopulações refletem as fases da leucemia mielóide crônica (LMC) no momento da inscrição: fase crônica, acelerada e blástica. Os endpoints primários conforme adjudicados pelo Comitê de Monitoramento de Dados foram usados ​​para as análises primárias.

A resposta citogenética principal inclui resposta completa ou parcial. Tanto a resposta citogenética principal confirmada como não confirmada são consideradas significativas.

A resposta não confirmada é baseada em uma única avaliação citogenética da medula óssea para participantes onde uma avaliação confirmatória não está disponível.

A resposta completa mostra 0% de células positivas para o cromossomo Filadélfia (Ph+). Uma resposta parcial mostra >0% - 35% células Ph+.

As taxas de resposta por fase da doença foram examinadas em relação a um valor a priori de 2,5% usando um limite de confiança binomial exato inferior de 95% unilateral. Se o limite inferior do limite de confiança unilateral inferior de 95% exceder 2,5%, a taxa de resposta observada terá excedido o limite mínimo necessário para demonstrar a eficácia.
Dia 1 até 6 meses
Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) por subpopulação e total
Prazo: até 3 anos

TEAE são quaisquer eventos indesejáveis ​​que ocorreram recentemente ou pioraram desde a linha de base.

A toxicidade relacionada ao tratamento foi considerada pelo investigador como não relacionada, possivelmente, provavelmente ou desconhecida relacionada ao medicamento do estudo.

A gravidade foi classificada de acordo com o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 na seguinte escala: Grau 1 = leve, Grau 2 = moderado, Grau 3 = grave, Grau 4 = risco de vida , Grau 5 = óbito.

Um evento adverso grave (SAE) é qualquer ocorrência médica desfavorável que seja fatal ou com risco de vida; resulta em deficiência ou incapacidade persistente ou significativa; requer ou prolonga internação hospitalar; é uma anomalia congênita/defeito de nascimento na prole de um paciente; e condições não incluídas acima que podem colocar o paciente em risco ou podem exigir intervenção para evitar um dos resultados listados acima.

Um participante é contado apenas uma vez em cada categoria (na pior gravidade ou na relação mais forte).
até 3 anos

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Porcentagem de participantes em cada categoria de resposta citogenética representando o grau de supressão do cromossomo Filadélfia (Ph+)
Prazo: Dia 1 até o Mês 9

Categorias de resposta citogenética:

  • Completo: 0% células Ph+
  • Parcial: >0%-35% células Ph+
  • Menor: >35%-65% células Ph+
  • Mínimo: >65%-95% células Ph+
  • Sem resposta: >95% células Ph+
  • Não avaliável: <20 metáfases foram examinadas e/ou a resposta não pôde ser atribuída
Dia 1 até o Mês 9
Porcentagem de participantes com resposta molecular principal (MMR) representando o grau de supressão dos níveis de transcrição BCR-ABL usando o gene de limpeza GUS
Prazo: Dia 1 até o mês 6
MMR é definido como uma proporção de BCR-ABL/gene padrão inferior a 0,1% de acordo com a escala internacional. BCR-ABL é um gene de fusão do gene da região do cluster de ponto de interrupção [BCR] e dos genes do proto-oncogene Abelson [ABL]). Esta análise utilizou o gene padrão GUS. A análise foi realizada por reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa quantitativa (qRT-PCR) de sangue periférico.
Dia 1 até o mês 6
Porcentagem de participantes com resposta molecular principal (MMR) representando o grau de supressão dos níveis de transcrição BCR-ABL usando o gene de limpeza ABL
Prazo: Dia 1 até o mês 6
MMR é definido como uma proporção de BCR-ABL/gene padrão inferior a 0,1% de acordo com a escala internacional. BCR-ABL é um gene de fusão do gene da região do cluster de ponto de interrupção [BCR] e dos genes do proto-oncogene Abelson [ABL]). Esta análise utilizou o gene padrão ABL. A análise foi realizada por reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa quantitativa (qRT-PCR) de sangue periférico.
Dia 1 até o mês 6
Porcentagem de participantes em cada categoria de resposta hematológica
Prazo: Dia 1 até o mês 6

Resposta Completa (CHR)

  • A fase crônica deve durar pelo menos 8 semanas: WBC <10*10^9/litro, plaquetas <450*10^9/litro, mielócitos + metamielócitos <5% no sangue, sem blastos ou promielócitos no sangue, <20% basófilos no sangue periférico, sem envolvimento extramedular.
  • A fase acelerada e blástica deve durar pelo menos 4 semanas: contagem absoluta de neutrófilos 1,5*10^9/litro, plaquetas 100*10^9/litro, sem blastos sanguíneos, blastos de medula óssea <5%, sem doença extramedular.

Resposta Parcial - CHR mais um ou mais dos seguintes:

  • Persistência de esplenomegalia com redução ≥50% desde o pré-tratamento
  • Plaquetas > 450*10^9/L
  • Presença de células imaturas no sangue periférico
  • 5% a 25% de blastos na medula óssea
  • Se doença extramedular pré-tratamento, redução em ≥50% Melhora Hematológica - CHR, exceto permitindo trombocitopenia persistente (<100*10^9/L) e algumas células imaturas Sem evidência de leucemia: Estado livre de leucemia morfológica, definido como <5% de blastos de medula óssea.
Dia 1 até o mês 6
Porcentagem de participantes com doença extramedular (EMD) na linha de base obtendo uma resposta clínica
Prazo: Dia 1 até o Mês 9

A resposta clínica foi definida por fase da doença e baseada em avaliações do Comitê de Monitoramento de Dados (DMC) independente.

Subgrupo Fase Crônica: atingir uma resposta hematológica completa e/ou resposta citogenética maior (resposta citogenética completa ou resposta citogenética parcial, confirmada ou não confirmada).

Subgrupos Fase Acelerada e Fase Blástica: atingindo resposta hematológica completa, sem evidência de leucemia, retorno à fase crônica e/ou resposta citogenética importante (resposta citogenética completa ou resposta citogenética parcial, confirmada ou não confirmada).

A porcentagem de participantes que obtiveram resposta com doença extramedular na linha de base deveria ser resumida, se o tamanho da amostra fosse suficiente. Esta análise não foi feita porque a amostra acabou por ser insuficiente
Dia 1 até o Mês 9
Porcentagem de participantes com a maior redução percentual da linha de base de T315I mutante BCR-ABL
Prazo: Dia 1 até o Mês 9
O resumo é baseado na melhor das avaliações de respostas individuais. Não avaliável indica que o participante não teve avaliação inicial ou a % de mutação não pôde ser determinada na(s) avaliação(ões) pós-basal.
Dia 1 até o Mês 9
Número de ciclos de tratamento necessários para obter a melhor resposta hematológica
Prazo: Dia 1 até o mês 6
A terapia de indução foi administrada por 14 dias consecutivos para cada ciclo de 28 dias, por até 6 ciclos. Todos os braços de tratamento receberam mepessuccinato de omacetaxina via administração subcutânea (SC) a 1,25 mg/m^2 duas vezes ao dia (BID) durante 14 dias consecutivos.
Dia 1 até o mês 6
Número de ciclos de tratamento necessários para obter a melhor resposta citogenética
Prazo: Dia 1 até 22 meses
Dia 1 até 22 meses
Estimativas de Kaplan-Meier para o tempo até o início da melhor resposta hematológica
Prazo: Dia 1 até o mês 6

O tempo até o início foi analisado usando estimativas de Kaplan-Meier. Os participantes que não obtiveram uma resposta são censurados no último dia de visita.

A resposta hematológica geral para participantes da fase crônica inclui resposta hematológica completa confirmada (CHR). A resposta hematológica geral para participantes da fase acelerada ou blástica inclui resposta hematológica completa confirmada (CHR), sem evidência de leucemia (NEL) ou retorno à fase crônica (RCP). A resposta hematológica deve durar >= 8 semanas para ser considerada significativa.
Dia 1 até o mês 6
Estimativas de Kaplan-Meier para o tempo até o início da melhor resposta citogenética
Prazo: até 3 anos

O tempo até o início foi analisado usando estimativas de Kaplan-Meier. Os participantes que não obtiveram uma resposta são censurados no último dia de visita.

A resposta citogenética principal inclui resposta completa ou parcial. Tanto a resposta citogenética principal confirmada como não confirmada são consideradas significativas.

A resposta não confirmada é baseada em uma única avaliação citogenética da medula óssea para participantes onde uma avaliação confirmatória não está disponível.

A resposta completa mostra 0% de células positivas para o cromossomo Filadélfia (Ph+). Uma resposta parcial mostra >0% - 35% células Ph+.
até 3 anos
Estimativas de Kaplan-Meier para duração da melhor resposta hematológica
Prazo: até 4 anos
A duração da resposta é definida como o tempo desde a primeira data relatada de resposta hematológica até a primeira data de evidência objetiva de progressão da doença, recaída ou morte. Os dados foram censurados na data do último exame para participantes com resposta contínua ou participantes que descontinuaram o tratamento por outros motivos que não eventos adversos, progressão da doença ou morte.
até 4 anos
Estimativas de Kaplan-Meier para a duração da melhor resposta citogenética
Prazo: até 4 anos
A duração da resposta é definida como o tempo desde a primeira data relatada da resposta citogenética até a primeira data de evidência objetiva de progressão da doença, recaída ou morte. Os dados foram censurados na data do último exame para participantes com resposta contínua ou participantes que descontinuaram o tratamento por outros motivos que não eventos adversos, progressão da doença ou morte.
até 4 anos
Estimativas de Kaplan-Meier para Tempo de Progressão da Doença
Prazo: até 4 anos
O tempo até a progressão da doença é definido como o tempo desde o início do tratamento até a data de início da morte, o desenvolvimento da fase acelerada ou blástica da LMC ou a perda da resposta hematológica completa ou da resposta citogenética principal, o que ocorrer primeiro. Os participantes foram censurados apenas se não tivessem progressão ou se descontinuassem o tratamento por outros motivos que não EA, progressão ou morte.
até 4 anos
Estimativas de Kaplan-Meier para sobrevida geral
Prazo: até 4 anos
A sobrevida global é definida como o tempo desde o início do tratamento até a morte por qualquer causa ou o último dia de contato ou avaliação do participante para os participantes que foram perdidos no acompanhamento. Os participantes foram censurados no último contrato ou avaliação registrada quando um participante estava vivo no momento da análise. Uma pesquisa telefônica trimestral foi realizada para coletar dados de sobrevivência para os participantes que interromperam o estudo.
até 4 anos

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc.

Colaboradores

Cephalon
ChemGenex Pharmaceuticals

Investigadores

  • Investigador principal: Jorge Cortes, MD, Univ. of Texas M.D. Anderson Cancer Center
  • Investigador principal: Andreas Hochhaus, MD Prof Dr, Mannheim der Universitat Heidelberg

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

20 de setembro de 2006

Conclusão Primária (Real)

23 de março de 2010

Conclusão do estudo (Real)

28 de junho de 2013

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

8 de setembro de 2006

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

8 de setembro de 2006

Primeira postagem (Estimativa)

12 de setembro de 2006

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

15 de novembro de 2021

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

11 de novembro de 2021

Última verificação

1 de novembro de 2021

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • CGX-635-CML-202
  • 2006-000176-32 (Número EudraCT)

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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