Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Homoharringtonin (Omacetaxine Mepesuccinate) til behandling af patienter med kronisk myeloid leukæmi (CML) med T315I BCR-ABL-genmutationen

11. november 2021 opdateret af: Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc.

Et åbent fase II-studie af subkutan administration af homoharringtonin. (Omacetaxine) (CGX-635) til behandling af patienter med kronisk myeloid leukæmi. (CML) Med T315I BCR-ABL genmutation

At evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​subkutan administration af omacetaxin mepesuccinat (HHT) til at opnå et klinisk respons hos CML-patienter i kronisk, accelereret eller blastfase, som har fejlet tidligere imatinib-behandling og har genmutationen i T315I kinasedomænet.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Punktmutationer inden for ABL-kinasedomænet af BCR-ABL-genet dukker op som den hyppigste mekanisme for resistens over for imatinib og deraf følgende reaktivering af kinaseaktivitet. Risikoen for mutationsudvikling er særlig høj hos patienter, der er ude over kronisk fase, såvel som hos patienter med lang varighed af sygdom før imatinib-behandling.

T315I-kinasedomænet (KD)-punktmutationen har fortjent særlig opmærksomhed, da T315I-udtrykkende CML-celler er markant resistente over for imatinib. CML-patienter med T315I KD-mutationen reagerer derfor ikke på fortsat behandling med imatinib, og foreløbige kliniske data indikerer, at ingen af ​​to nyere tyrosinkinasehæmmere heller vil have aktivitet hos patienter med T315I KD-mutation.

Omacetaxine mepesuccinat (HHT) er en potent inducer af apoptose (programmeret celledød) i myeloide celler og hæmmer angiogenese (dannelse af blodkar). I fase 2 studier har HHT vist klinisk aktivitet hos patienter med CML, både som enkeltstof og i kombination med andre kemoterapeutiske lægemidler. HHT virker via en anden mekanisme end imatinib eller andre tyrosinkinasehæmmere (TKI'er), og HHT har vist sig at hæmme in vitro CML-cellelinjer, som huser T315I KD-mutationen og er meget resistente over for imatinib. Derfor kan CML-patienter, der har T315I KD-mutationen, stadig reagere på behandling med HHT. HHT kan derfor være en attraktiv terapeutisk mulighed for patienter med T315I KD-mutationen.

På dette grundlag udføres et klinisk multicenterforsøg med HHT-terapi til CML-patienter, som har svigtet tidligere imatinib-behandling og har T315I KD-mutationen.

Patienterne vil blive behandlet med et induktionskursus bestående af subkutan (SC) HHT to gange dagligt i 14 på hinanden følgende dage hver 28. dag. Patienter, der udviser respons, kan modtage vedligeholdelsesbehandling i op til 24 måneder, bestående af subkutan (SC) HHT to gange dagligt i 7 dage hver 28. dag.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

103

Fase

  • Fase 2

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

      • Montreal, Canada, H3a 1a1
        • Teva Investigational Site 013
      • Toronto, Canada, M5G 2M9
        • Teva Investigational Site 009
      • London, Det Forenede Kongerige, W12 0HS
        • Teva Investigational Site 040
    • California
      • Los Angeles, California, Forenede Stater, 90033
        • Teva Investigational Site 003
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, Forenede Stater, 32224
        • Teva Investigational Site 007
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Forenede Stater, 30329
        • Teva Investigational Site 006
    • Indiana
      • Beech Grove, Indiana, Forenede Stater, 46107
        • Teva Investigational Site 008
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Forenede Stater, 21201
        • Teva Investigational Site 011
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02111
        • Teva Investigational Site 004
    • New York
      • Bronx, New York, Forenede Stater, 10467
        • Teva Investigational Site 002
      • Buffalo, New York, Forenede Stater, 14263
        • Teva Investigational Site 005
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Forenede Stater, 19111
        • Teva Investigational Site 010
    • Texas
      • Houston, Texas, Forenede Stater, 77030
        • Teva Investigational Site 001
      • Bordeaux, Frankrig, 33076
        • Teva Investigational Site 029
      • Le Chesnay Cedex, Frankrig, 78157
        • Teva Investigational Site 021
      • Lille, Frankrig, 59000
        • Teva Investigational Site 022
      • Lyon Cedex 03, Frankrig, 69437
        • Teva Investigational Site 020
      • Nice, Frankrig, 06202
        • Teva Investigational Site 024
      • Paris, Frankrig, 75475
        • Teva Investigational Site 028
      • Poitiers Cedex, Frankrig, 86021
        • Teva Investigational Site 023
      • Strasbourg, Frankrig, 67100
        • Teva Investigational Site 027
      • Toulouse, Frankrig, 31059
        • Teva Investigational Site 025
      • Vandoeuvre-Les-Nancy CEDEX, Frankrig, 54511
        • Teva Investigational Site 026
      • Hyderabad, Indien, 500082
        • Teva Investigational Site 071
      • Mumbai, Indien, 400 014
        • Teva Investigational Site 070
      • Bologna, Italien, 41038
        • Teva Investigational Site 090
      • Gdansk, Polen, 80-952
        • Teva Investigational Site 060
      • Warszawa, Polen, 02776
        • Teva Investigational Site 061
      • Singapore, Singapore, 169608
        • Teva Investigational Site 080
      • Berlin, Tyskland, 10117
        • Teva Investigational Site 031
      • Mannheim, Tyskland, 68169
        • Teva Investigational Site 030
      • Budapest, Ungarn, 1096
        • Teva Investigational Site 050

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Mandlige eller kvindelige patienter, 18 år eller ældre
  • Philadelphia kromosom (Ph) positiv kronisk myelogen leukæmi i enten kronisk, accelereret eller blast fase
  • Patienten vil have T315I BCR-ABL-genmutationen
  • Patienterne vil have svigtet tidligere imatinib-behandling
  • ECOG ydeevne status 0-2

Ekskluderingskriterier:

  • NYHA klasse III eller IV hjertesygdom, aktiv iskæmi eller enhver anden ukontrolleret hjertetilstand såsom angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi og behandlingskrævende, ukontrolleret hypertension eller kongestiv hjertesvigt
  • Myokardieinfarkt i de foregående 12 uger
  • Lymfoid Ph+ blast krise

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: omacetaxin
Behandlingen var den samme for alle kohorter: induktionsterapi var subkutan (SC) administration af omacetaxin ved 1,25 mg/m^2 to gange dagligt (BID), administreret i 14 på hinanden følgende dage hver 28. (±3) dag i op til 6 cyklusser. Vedligeholdelsesterapi var subkutan (SC) administration af omacetaxin ved 1,25 mg/m^2 to gange dagligt (BID), administreret i 7 på hinanden følgende dage hver 28. (±3) dag i op til 3 år.

Induktion:

1,25 mg/m^2 subkutant, to gange dagligt i 14 på hinanden følgende dage hver 28. dag indtil respons. Patienter, der ikke viser tegn på klinisk respons efter 6 induktionscyklusser, vil blive overvejet at fjerne fra undersøgelsen.

Vedligeholdelse:

1,25 mg/m^2 subkutant, to gange dagligt i 7 på hinanden følgende dage i en 28-dages cyklus i op til 3 år.

Andre navne:
  • HHT
  • Homoharringtonin
  • CGX-635
  • Synribo
  • OMA

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Procentdel af deltagere, der opnår en samlet hæmatologisk respons efter subpopulation og totalpopulation
Tidsramme: Dag 1 op til 6 måneder

Subpopulationer afspejler kronisk myeloid leukæmi (CML) faser på tidspunktet for indskrivning: kronisk, accelereret og blast fase. Primære endepunkter som bedømt af Dataovervågningsudvalget blev brugt til de primære analyser.

Samlet hæmatologisk respons for deltagere i kronisk fase inkluderer bekræftet komplet hæmatologisk respons (CHR). Samlet hæmatologisk respons for deltagere i accelereret eller blastfase inkluderer bekræftet fuldstændig hæmatologisk respons (CHR), ingen tegn på leukæmi (NEL) eller tilbagevenden til kronisk fase (RCP). Hæmatologisk respons skal vare >= 8 uger for at blive betragtet som meningsfuld.

Responsrater efter sygdomsfase blev undersøgt i forhold til en a priori værdi på 2,5 % ved anvendelse af en ensidig lavere 95 % nøjagtig binomial konfidensgrænse. Hvis den nedre grænse fra den ensidige nedre 95 % konfidensgrænse overstiger 2,5 %, vil den observerede responsrate have overskredet den minimumstærskel, der kræves for at påvise effektivitet.

Dag 1 op til 6 måneder
Procentdel af deltagere, der opnår en større cytogenetisk respons efter subpopulation og totalpopulation
Tidsramme: Dag 1 op til 6 måneder

Subpopulationer afspejler kronisk myeloid leukæmi (CML) faser på tidspunktet for indskrivning: kronisk, accelereret og blast fase. Primære endepunkter som bedømt af Dataovervågningsudvalget blev brugt til de primære analyser.

Større cytogenetisk respons inkluderer fuldstændig eller delvis respons. Både bekræftet og ubekræftet større cytogenetisk respons anses for meningsfuldt.

Ubekræftet respons er baseret på en enkelt knoglemarvscytogenetisk evaluering for deltagere, hvor en bekræftende evaluering ikke er tilgængelig.

Komplet respons viser 0% Philadelphia kromosom positive (Ph+) celler. En delvis respons viser >0% - 35% Ph+ celler.

Responsrater efter sygdomsfase blev undersøgt i forhold til en a priori værdi på 2,5 % ved anvendelse af en ensidig lavere 95 % nøjagtig binomial konfidensgrænse. Hvis den nedre grænse fra den ensidige nedre 95 % konfidensgrænse overstiger 2,5 %, vil den observerede responsrate have overskredet den minimumstærskel, der kræves for at påvise effektivitet.

Dag 1 op til 6 måneder
Antal deltagere med behandlingsfremkomne bivirkninger (TEAE'er) efter underpopulation og i alt
Tidsramme: op til 3 år

TEAE er alle uheldige hændelser, der for nylig er opstået eller forværres fra baseline.

Behandlingsrelateret toksicitet blev af investigator anset for at være urelateret, muligvis, sandsynligvis eller ukendt relateret til undersøgelseslægemidlet.

Sværhedsgraden blev bedømt i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 på følgende skala: Grad 1 = mild, grad 2 = moderat, grad 3 = svær, grad 4 = livstruende , Grad 5 = død.

En alvorlig bivirkning (SAE) er enhver uønsket medicinsk hændelse, der er dødelig eller livstruende; resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller inhabilitet; kræver eller forlænger hospitalsindlæggelse; er en medfødt anomali/fødselsdefekt hos en patients afkom; og tilstande, der ikke er inkluderet i ovenstående, som kan bringe patienten i fare eller kan kræve indgreb for at forhindre et af de udfald, der er anført ovenfor.

En deltager tælles kun én gang i hver kategori (i værste sværhedsgrad eller stærkeste relation).

op til 3 år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Procentdel af deltagere i hver cytogenetisk responskategori, der repræsenterer graden af ​​undertrykkelse af Philadelphia-kromosomet (Ph+)
Tidsramme: Dag 1 op til måned 9

Cytogenetiske responskategorier:

  • Komplet: 0% Ph+ celler
  • Delvis: >0%-35% Ph+ celler
  • Mindre: >35%-65% Ph+ celler
  • Minimum: >65%-95% Ph+ celler
  • Ingen respons: >95 % Ph+ celler
  • Uevaluerbar: <20 metafaser blev undersøgt og/eller respons kunne ikke tildeles
Dag 1 op til måned 9
Procentdel af deltagere med større molekylær respons (MMR), der repræsenterer graden af ​​undertrykkelse af BCR-ABL-transskriptionsniveauer ved hjælp af husholdningsgenet GUS
Tidsramme: Dag 1 op til måned 6
MMR er defineret som et forhold mellem BCR-ABL/standardgen på mindre end 0,1% ifølge den internationale skala. BCR-ABL er et fusionsgen af ​​breakpoint cluster region [BCR] genet og Abelson proto-onkogen [ABL] gener). Denne analyse anvendte standardgenet GUS. Analyse blev udført ved kvantitativ revers transkriptionspolymerasekædereaktion (qRT-PCR) af perifert blod.
Dag 1 op til måned 6
Procentdel af deltagere med større molekylær respons (MMR), der repræsenterer graden af ​​undertrykkelse af BCR-ABL-transskriptionsniveauer ved brug af husholdningsgenet ABL
Tidsramme: Dag 1 op til måned 6
MMR er defineret som et forhold mellem BCR-ABL/standardgen på mindre end 0,1% ifølge den internationale skala. BCR-ABL er et fusionsgen af ​​breakpoint cluster region [BCR] genet og Abelson proto-onkogen [ABL] gener). Denne analyse anvendte standardgenet ABL. Analyse blev udført ved kvantitativ revers transkriptionspolymerasekædereaktion (qRT-PCR) af perifert blod.
Dag 1 op til måned 6
Procentdel af deltagere i hver hæmatologisk responskategori
Tidsramme: Dag 1 op til måned 6

Komplet svar (CHR)

  • Kronisk fase skal vare mindst 8 uger: WBC <10*10^9/liter, blodplader <450*10^9/liter, myelocytter + metamyelocytter <5 % i blod, ingen blaster eller promyelocytter i blod, <20 % basofiler i perifert blod, ingen ekstramedullær involvering.
  • Accelereret og blast fase skal vare mindst 4 uger: absolut neutrofiltal 1,5*10^9/liter, blodplader 100*10^9/liter, ingen blodblaster, knoglemarvsblaster <5%, ingen ekstramedullær sygdom.

Delvis respons - CHR plus en eller flere af følgende:

  • Vedvarende splenomegali med en reduktion på ≥50% fra forbehandling
  • Blodplader > 450*10^9/L
  • Tilstedeværelse af umodne celler i det perifere blod
  • 5 % til 25 % blaster i knoglemarven
  • Hvis ekstramedullær sygdom forbehandling, reduktion med ≥50 % hæmatologisk forbedring - CHR, undtagen at tillade vedvarende trombocytopeni (<100*10^9/L), og nogle få umodne celler Ingen tegn på leukæmi: Morfologisk leukæmi-fri tilstand, defineret som <5 % knoglemarvsblaster.
Dag 1 op til måned 6
Procentdel af deltagere med ekstramedullær sygdom (EMD) ved baseline, der opnår en klinisk respons
Tidsramme: Dag 1 op til måned 9

Klinisk respons blev defineret efter sygdomsfase og baseret på evalueringer fra den uafhængige dataovervågningskomité (DMC).

Kronisk fase undergruppe: opnåelse af et komplet hæmatologisk respons og/eller større cytogenetisk respons (komplet cytogenetisk respons eller delvis cytogenetisk respons, bekræftet eller ubekræftet).

Accelereret fase og blastfase undergrupper: opnåelse af fuldstændig hæmatologisk respons, ingen tegn på leukæmi, tilbagevenden til kronisk fase og/eller større cytogenetisk respons (komplet cytogenetisk respons eller delvis cytogenetisk respons, bekræftet eller ubekræftet).

Procentdelen af ​​deltagere, der opnåede respons med ekstramedullær sygdom ved baseline, skulle opsummeres, hvis prøvestørrelsen var tilstrækkelig. Denne analyse blev ikke udført, da prøven i sidste ende var utilstrækkelig

Dag 1 op til måned 9
Procentdel af deltagere med den største procentvise reduktion fra baseline af T315I muteret BCR-ABL
Tidsramme: Dag 1 op til måned 9
Sammenfatning er baseret på de bedste af de individuelle svarvurderinger. Ikke vurderelig indikerer, at deltageren enten ikke havde nogen baseline-vurdering, eller at %-mutationen ikke kunne bestemmes i post-baseline-vurderingen.
Dag 1 op til måned 9
Antal nødvendige behandlingscyklusser for at opnå den bedste hæmatologiske respons
Tidsramme: Dag 1 op til måned 6
Induktionsterapi blev administreret i 14 på hinanden følgende dage for hver 28 dages cyklus i op til 6 cyklusser. Alle behandlingsarme fik omacetaxin mepesuccinat via subkutan (SC) administration ved 1,25 mg/m^2 to gange dagligt (BID) i de 14 på hinanden følgende dage.
Dag 1 op til måned 6
Antal nødvendige behandlingscyklusser for at opnå den bedste cytogenetiske respons
Tidsramme: Dag 1 op til 22 måneder
Dag 1 op til 22 måneder
Kaplan-Meier-estimater for tid til indtræden af ​​bedste hæmatologiske respons
Tidsramme: Dag 1 op til måned 6

Tid til begyndelse blev analyseret ved hjælp af Kaplan-Meier estimater. Deltagere, der ikke opnåede et svar, censureres på deres sidste besøgsdag.

Samlet hæmatologisk respons for deltagere i kronisk fase inkluderer bekræftet komplet hæmatologisk respons (CHR). Samlet hæmatologisk respons for deltagere i accelereret eller blastfase inkluderer bekræftet fuldstændig hæmatologisk respons (CHR), ingen tegn på leukæmi (NEL) eller tilbagevenden til kronisk fase (RCP). Hæmatologisk respons skal vare >= 8 uger for at blive betragtet som meningsfuld.

Dag 1 op til måned 6
Kaplan-Meier-estimater for tid til indtræden af ​​bedste cytogenetiske respons
Tidsramme: op til 3 år

Tid til begyndelse blev analyseret ved hjælp af Kaplan-Meier estimater. Deltagere, der ikke opnåede et svar, censureres på deres sidste besøgsdag.

Større cytogenetisk respons inkluderer fuldstændig eller delvis respons. Både bekræftet og ubekræftet større cytogenetisk respons anses for meningsfuldt.

Ubekræftet respons er baseret på en enkelt knoglemarvscytogenetisk evaluering for deltagere, hvor en bekræftende evaluering ikke er tilgængelig.

Komplet respons viser 0% Philadelphia kromosom positive (Ph+) celler. En delvis respons viser >0% - 35% Ph+ celler.

op til 3 år
Kaplan-Meier-estimater for varigheden af ​​bedste hæmatologiske respons
Tidsramme: op til 4 år
Varighed af respons er defineret som tiden fra første rapporterede dato for hæmatologisk respons til den tidligste dato for objektive beviser for sygdomsprogression, tilbagefald eller død. Data blev censureret på den sidste undersøgelsesdato for deltagere med vedvarende respons eller deltagere, der afbrød behandlingen af ​​andre årsager end uønskede hændelser, sygdomsprogression eller død.
op til 4 år
Kaplan-Meier-estimater for varigheden af ​​bedste cytogenetiske respons
Tidsramme: op til 4 år
Varighed af respons er defineret som tiden fra første rapporterede dato for cytogenetisk respons til den tidligste dato for objektive beviser for sygdomsprogression, tilbagefald eller død. Data blev censureret på den sidste undersøgelsesdato for deltagere med vedvarende respons eller deltagere, der afbrød behandlingen af ​​andre årsager end uønskede hændelser, sygdomsprogression eller død.
op til 4 år
Kaplan-Meier estimater for tid til sygdomsprogression
Tidsramme: op til 4 år
Tid til sygdomsprogression er defineret som tiden fra påbegyndelse af behandling til startdatoen for dødsfald, udvikling af CML accelereret fase eller blastfase eller tab af fuldstændig hæmatologisk respons eller større cytogenetisk respons, alt efter hvad der kom først. Deltagerne blev kun censureret, hvis de ikke havde progression, eller hvis de afbrød behandlingen af ​​andre årsager end AE, progression eller død.
op til 4 år
Kaplan-Meier estimater for samlet overlevelse
Tidsramme: op til 4 år
Samlet overlevelse er defineret som tiden fra påbegyndelse af behandling til død af en hvilken som helst årsag eller den sidste dag med deltagerkontakt eller evaluering for deltagere, der var mistet til opfølgning. Deltagerne blev censureret til den sidst registrerede kontrakt eller evaluering, når en deltager var i live på analysetidspunktet. En kvartalsvis telefonundersøgelse blev udført for at indsamle overlevelsesdata for deltagere, der stoppede fra undersøgelsen.
op til 4 år

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Samarbejdspartnere

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Jorge Cortes, MD, Univ. of Texas M.D. Anderson Cancer Center
  • Ledende efterforsker: Andreas Hochhaus, MD Prof Dr, Mannheim der Universitat Heidelberg

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

20. september 2006

Primær færdiggørelse (Faktiske)

23. marts 2010

Studieafslutning (Faktiske)

28. juni 2013

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

8. september 2006

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

8. september 2006

Først opslået (Skøn)

12. september 2006

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

15. november 2021

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

11. november 2021

Sidst verificeret

1. november 2021

Mere information

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Kronisk myeloid leukæmi

Kliniske forsøg med Omacetaxine mepesuccinat

Abonner