Homoharringtonin (Omacetaxine Mepesuccinate) a krónikus mieloid leukémiában (CML) szenvedő betegek kezelésében a T315I BCR-ABL génmutációval

Kísérleti: omacetaxin

A kezelés minden kohorsznál azonos volt: az indukciós terápia szubkután (SC) 1,25 mg/m^2-es omacetaxin adagolása volt naponta kétszer (BID), 14 egymást követő napon 28 (±3) naponként, legfeljebb 6 cikluson keresztül. A fenntartó terápia subcutan (SC) adagolása volt omacetaxin napi kétszeri 1,25 mg/m2 dózisban (BID), 7 egymást követő napon 28 (±3) naponként legfeljebb 3 évig.

Drog: Omacetaxine mepesukcinát

Indukció:

1,25 mg/m^2 szubkután, naponta kétszer 14 egymást követő napon 28 naponként a válasz megjelenéséig. Azokat a betegeket, akik 6 indukciós ciklus után nem mutatnak klinikai választ, mérlegelni kell a vizsgálatból való eltávolításukat.

Karbantartás:

1,25 mg/m^2 szubkután, naponta kétszer 7 egymást követő napon, 28 napos ciklusban, legfeljebb 3 évig.

Más nevek:

• HHT
• Homoharringtonine
• CGX-635
• Synribo
• OMA

Az általános hematológiai választ elérő résztvevők százalékos aránya alpopulációnként és teljes populációnként

Az alpopulációk a krónikus mieloid leukémia (CML) fázisait tükrözik a felvétel időpontjában: krónikus, akcelerált és blastos fázis. Az elsődleges elemzésekhez az Adatfelügyeleti Bizottság által meghatározott elsődleges végpontokat használtuk.

A krónikus fázis résztvevőinek általános hematológiai válasza magában foglalja a megerősített teljes hematológiai választ (CHR). Az akcelerált vagy blast fázisban részt vevők általános hematológiai válasza magában foglalja a megerősített teljes hematológiai választ (CHR), a leukémia (NEL) bizonyítékának hiányát vagy a krónikus fázisba való visszatérést (RCP). A hematológiai válasznak >= 8 hétig kell tartania ahhoz, hogy értelmesnek minősüljön.

A betegségfázisok szerinti válaszarányokat 2,5%-os a priori értékhez viszonyítva egyoldali alsó, 95%-os pontos binomiális megbízhatósági határt alkalmazva vizsgáltuk. Ha az egyoldalú alsó 95%-os megbízhatósági határ alsó határa meghaladja a 2,5%-ot, a megfigyelt válaszarány meghaladja a hatékonyság bizonyításához szükséges minimális küszöböt.

A jelentős citogenetikai választ elérő résztvevők százalékos aránya alpopulációnként és teljes populációnként

Az alpopulációk a krónikus mieloid leukémia (CML) fázisait tükrözik a felvétel időpontjában: krónikus, akcelerált és blastos fázis. Az elsődleges elemzésekhez az Adatfelügyeleti Bizottság által meghatározott elsődleges végpontokat használtuk.

A fő citogenetikai válasz magában foglalja a teljes vagy részleges választ. Mind a megerősített, mind a nem megerősített fő citogenetikai válasz jelentőségteljesnek tekinthető.

A meg nem erősített válasz egyetlen csontvelő-citogenetikai értékelésen alapul azon résztvevők esetében, akiknél nem áll rendelkezésre megerősítő értékelés.

A teljes válasz 0% Philadelphia kromoszóma pozitív (Ph+) sejteket mutat. A részleges válasz >0% - 35% Ph+ sejteket mutat.

A betegségfázisok szerinti válaszarányokat 2,5%-os a priori értékhez viszonyítva egyoldali alsó, 95%-os pontos binomiális megbízhatósági határt alkalmazva vizsgáltuk. Ha az egyoldalú alsó 95%-os megbízhatósági határ alsó határa meghaladja a 2,5%-ot, a megfigyelt válaszarány meghaladja a hatékonyság bizonyításához szükséges minimális küszöböt.

Kezeléssel előidézett nemkívánatos eseményekkel (TEAE) szenvedő résztvevők száma alpopuláció és összesen

A TEAE minden olyan nemkívánatos esemény, amely újonnan fordult elő, vagy az alaphelyzethez képest súlyosbodott.

A kezeléssel összefüggő toxicitást a vizsgáló a vizsgált gyógyszerhez nem kapcsolódónak, valószínűleg, valószínűleg vagy ismeretlennek tekintette.

A súlyosságot a National Cancer Institute (NCI) a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) v3.0 szerint osztályozták a következő skálán: 1. fokozat = enyhe, 2. fokozat = közepes, 3. fokozat = súlyos, 4. fokozat = életveszély , 5. fokozat = halál.

Súlyos nemkívánatos esemény (SAE) minden olyan nemkívánatos orvosi esemény, amely végzetes vagy életveszélyes; tartós vagy jelentős rokkantságot vagy munkaképtelenséget eredményez; fekvőbeteg kórházi kezelést igényel vagy meghosszabbítja; a beteg utódainak veleszületett rendellenessége/születési rendellenessége; és a fentiekben nem szereplő állapotok, amelyek veszélyeztethetik a beteget, vagy beavatkozást igényelhetnek a fent felsorolt ​​kimenetelek valamelyikének megelőzésére.

Egy résztvevőt csak egyszer számítanak be minden kategóriában (legrosszabb súlyosság vagy legerősebb kapcsolat esetén).

Az egyes citogenetikai válaszkategóriákban résztvevők százalékos aránya, amelyek a Philadelphia kromoszóma elnyomásának mértékét (Ph+) képviselik

Citogenetikai válaszkategóriák:

• Komplett: 0% Ph+ sejtek
• Részleges: >0%-35% Ph+ sejtek
• Kisebb: >35%-65% Ph+ sejtek
• Minimális: >65%-95% Ph+ sejtek
• Nincs válasz: >95% Ph+ sejtek
• Értékelhetetlen: <20 metafázis került megvizsgálásra, és/vagy a választ nem lehetett hozzárendelni

Azon résztvevők százalékos aránya, akiknél a fő molekuláris válasz (MMR) a BCR-ABL transzkriptumszintek elnyomásának fokát képviseli a Housekeeping Gene GUS használatával

Az MMR-t a BCR-ABL/standard gén arányaként határozzák meg, amely a nemzetközi skálán mérve 0,1%-nál kisebb. A BCR-ABL a töréspont klaszterrégió [BCR] gén és az Abelson protoonkogén [ABL] gének fúziós génje. Ez az elemzés a standard GUS gént használta. Az analízist perifériás vér kvantitatív reverz transzkripciós polimeráz láncreakciójával (qRT-PCR) végeztük.

Azon résztvevők százalékos aránya, akiknél jelentős molekuláris válasz (MMR) van, és amely a BCR-ABL transzkriptumszintek elnyomásának fokát jelenti az ABL Housekeeping gén használatával

Az MMR-t a BCR-ABL/standard gén arányaként határozzák meg, amely a nemzetközi skálán mérve 0,1%-nál kisebb. A BCR-ABL a töréspont klaszterrégió [BCR] gén és az Abelson protoonkogén [ABL] gének fúziós génje. Ez az elemzés a standard ABL gént használta. Az analízist perifériás vér kvantitatív reverz transzkripciós polimeráz láncreakciójával (qRT-PCR) végeztük.

A résztvevők százalékos aránya az egyes hematológiai válaszkategóriákban

Teljes válasz (CHR)

• A krónikus fázisnak legalább 8 hétig kell tartania: WBC <10*10^9/liter, vérlemezkék <450*10^9/liter, mielociták + metamielociták <5% a vérben, nincs blaszt vagy promielocita a vérben, <20% bazofil a vérben perifériás vér, nincs extramedulláris érintettség.
• Az akcelerált és a Blast fázisnak legalább 4 hétig kell tartania: abszolút neutrofilszám 1,5*10^9/liter, vérlemezkeszám 100*10^9/liter, nincs vérrobbanás, csontvelő-blasztok <5%, nincs extramedulláris betegség.

Részleges válasz – CHR plusz egy vagy több az alábbiak közül:

• A splenomegalia fennmaradása ≥50%-os csökkenéssel az előkezeléshez képest
• Vérlemezkék > 450*10^9/L
• Éretlen sejtek jelenléte a perifériás vérben
• 5-25% blastok a csontvelőben
• Extra-medulláris betegség előkezelése esetén ≥50%-os hematológiai javulás csökkentése – CHR, kivéve a tartós thrombocytopenia (<100*10^9/L) és néhány éretlen sejt engedélyezését. Leukémiára utaló jel nincs: Morfológiai leukémia mentes állapot, <5% csontvelő-blasztként határozták meg.

Azon extramedulláris betegségben (EMD) szenvedő résztvevők százalékos aránya, akik klinikai választ értek el a kiinduláskor

A klinikai választ a betegség fázisa szerint határozták meg, és a független adatfelügyeleti bizottság (DMC) értékelései alapján határozták meg.

Krónikus fázis alcsoport: teljes hematológiai válasz és/vagy jelentős citogenetikai válasz elérése (teljes citogenetikai válasz vagy részleges citogenetikai válasz, megerősített vagy nem megerősített).

Gyorsított fázis és blasztfázis alcsoportok: teljes hematológiai válasz elérése, leukémiára utaló jelek hiánya, visszatérés a krónikus fázisba és/vagy jelentős citogenetikai válasz (teljes citogenetikai válasz vagy részleges citogenetikai válasz, megerősített vagy nem megerősített).

Azon résztvevők százalékos arányát, akik az alapvonalon extramedulláris betegségre reagáltak, összegezni kellett, ha a minta mérete elegendő volt. Ezt az elemzést nem végezték el, mivel a minta végül nem volt elegendő

Azon résztvevők százalékos aránya, akiknek a legnagyobb százaléka csökkent a T315I mutált BCR-ABL alapvonalához képest

Az összegzés az egyéni válaszértékelések legjobbjain alapul. Nem értékelhető azt jelzi, hogy a résztvevőnek vagy nem volt kiindulási értékelése, vagy a %-os mutációt nem lehetett meghatározni a kiindulási állapot utáni értékelés(ek) során.

A legjobb hematológiai válasz eléréséhez szükséges kezelési ciklusok száma

Az indukciós terápiát 14 egymást követő napon keresztül alkalmazták minden 28 napos ciklusban, legfeljebb 6 cikluson keresztül. Valamennyi kezelési kar subcutan (SC) adagolással kapott omacetaxin mepesuccinátot 1,25 mg/m2 naponta kétszer (BID) 14 egymást követő napon.

A legjobb citogenetikai válasz eléréséhez szükséges kezelési ciklusok száma

Kaplan-Meier becslése a legjobb hematológiai válasz megjelenéséig eltelt időre

A kezdetig eltelt időt Kaplan-Meier becslések segítségével elemeztük. Azokat a résztvevőket, akik nem kaptak választ, az utolsó látogatásuk napján cenzúrázzák.

A krónikus fázis résztvevőinek általános hematológiai válasza magában foglalja a megerősített teljes hematológiai választ (CHR). Az akcelerált vagy blast fázisban részt vevők általános hematológiai válasza magában foglalja a megerősített teljes hematológiai választ (CHR), a leukémia (NEL) bizonyítékának hiányát vagy a krónikus fázisba való visszatérést (RCP). A hematológiai válasznak >= 8 hétig kell tartania ahhoz, hogy értelmesnek minősüljön.

Kaplan-Meier becslések a legjobb citogenetikai válasz megjelenéséig eltelt időre

A kezdetig eltelt időt Kaplan-Meier becslések segítségével elemeztük. Azokat a résztvevőket, akik nem kaptak választ, az utolsó látogatásuk napján cenzúrázzák.

A fő citogenetikai válasz magában foglalja a teljes vagy részleges választ. Mind a megerősített, mind a nem megerősített fő citogenetikai válasz jelentőségteljesnek tekinthető.

A meg nem erősített válasz egyetlen csontvelő-citogenetikai értékelésen alapul azon résztvevők esetében, akiknél nem áll rendelkezésre megerősítő értékelés.

A teljes válasz 0% Philadelphia kromoszóma pozitív (Ph+) sejteket mutat. A részleges válasz >0% - 35% Ph+ sejteket mutat.

Kaplan-Meier becslések a legjobb hematológiai válasz időtartamára vonatkozóan

A válasz időtartama a hematológiai válasz első bejelentett dátumától a betegség progressziójának, visszaesésének vagy halálának objektív bizonyítékának legkorábbi időpontjáig eltelt idő. Az adatokat az utolsó vizsgálati időpontban cenzúrázták azon résztvevők esetében, akiknél folyamatban van a válasz, vagy akik nem mellékhatás, betegség progressziója vagy halálozás miatt hagyták abba a kezelést.

Kaplan-Meier becslések a legjobb citogenetikai válasz időtartamára vonatkozóan

A válasz időtartama a citogenetikai válasz első bejelentett dátumától a betegség progressziójának, visszaesésének vagy halálának objektív bizonyítékának legkorábbi időpontjáig eltelt idő. Az adatokat az utolsó vizsgálati időpontban cenzúrázták azon résztvevők esetében, akiknél folyamatban van a válasz, vagy akik nem mellékhatás, betegség progressziója vagy halálozás miatt hagyták abba a kezelést.

Kaplan-Meier becslések a betegség progressziójáig eltelt időre

A betegség progressziójáig eltelt idő a kezelés megkezdésétől a halál kezdetéig, a CML akcelerált fázisának vagy blasztos fázisának kialakulásáig, vagy a teljes hematológiai válasz vagy jelentős citogenetikai válasz elvesztéséig tartó idő, attól függően, hogy melyik következett be előbb. A résztvevőket csak akkor cenzúrázták, ha nem volt progressziójuk, vagy ha a kezelést nem AE, progresszió vagy halál miatt hagyták abba.

Kaplan-Meier becslések az általános túlélésre

A teljes túlélés a kezelés megkezdésétől a bármely okból bekövetkezett haláláig eltelt idő, vagy a résztvevőkkel való kapcsolatfelvétel vagy értékelés utolsó napja azon résztvevők esetében, akik elvesztették a nyomon követést. A résztvevőket az utolsó rögzített szerződés vagy értékelés során cenzúrázták, amikor a résztvevő életben volt az elemzés időpontjában. Negyedévente telefonos felmérést végeztek, hogy túlélési adatokat gyűjtsenek azokról a résztvevőkről, akik abbahagyták a vizsgálatot.