Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Homoharringtonin (Omacetaxine Mepesuccinate) vid behandling av patienter med kronisk myeloisk leukemi (CML) med T315I BCR-ABL genmutation

11 november 2021 uppdaterad av: Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc.

En öppen fas II-studie av subkutan administrering av homoharringtonin. (Omacetaxine) (CGX-635) vid behandling av patienter med kronisk myeloid leukemi. (CML) Med T315I BCR-ABL genmutation

För att utvärdera säkerheten och effekten av subkutan administrering av omacetaxinmepesuccinat (HHT) för att uppnå ett kliniskt svar hos KML-patienter i kronisk, accelererad eller blastfas som har misslyckats med tidigare imatinibbehandling och som har genmutationen i kinasdomänen T315I.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Punktmutationer inom ABL-kinasdomänen av BCR-ABL-genen framträder som den vanligaste mekanismen för resistens mot imatinib och resulterande reaktivering av kinasaktivitet. Risken för utveckling av mutationer är särskilt hög hos patienter som är över kronisk fas, såväl som hos patienter med lång sjukdomstid före imatinibbehandling.

Punktmutationen för T315I-kinasdomänen (KD) har förtjänat särskild uppmärksamhet, eftersom T315I-uttryckande CML-celler är markant resistenta mot imatinib. KML-patienter med T315I KD-mutationen svarar därför inte på fortsatt behandling med imatinib, och preliminära kliniska data tyder på att ingen av två nyare tyrosinkinashämmare heller kommer att ha aktivitet hos patienter med T315I KD-mutation.

Omacetaxine mepesuccinat (HHT) är en potent inducerare av apoptos (programmerad celldöd) i myeloidceller och hämmar angiogenes (bildning av blodkärl). I fas 2-studier har HHT visat klinisk aktivitet hos patienter med KML, både som singelmedel och i kombination med andra kemoterapeutiska läkemedel. HHT fungerar via en annan mekanism än imatinib eller andra tyrosinkinashämmare (TKI), och HHT har visat sig hämma in vitro CML-cellinjer som hyser T315I KD-mutationen och är mycket resistenta mot imatinib. Därför kan KML-patienter som har T315I KD-mutationen fortfarande svara på behandling med HHT. HHT kan därför vara ett attraktivt terapeutiskt alternativ för patienter med T315I KD-mutationen.

På grundval av detta genomförs en multicenter klinisk prövning av HHT-terapi för KML-patienter som har misslyckats med tidigare imatinibbehandling och har T315I KD-mutationen.

Patienterna kommer att behandlas med en induktionskur bestående av subkutan (SC) HHT två gånger dagligen under 14 dagar i följd var 28:e dag. Patienter som visar ett svar kan få underhållsbehandling i upp till 24 månader, bestående av subkutan (SC) HHT två gånger dagligen i 7 dagar var 28:e dag.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

103

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Frankrike
      • Bordeaux, Frankrike, 33076
        • Teva Investigational Site 029
      • Le Chesnay Cedex, Frankrike, 78157
        • Teva Investigational Site 021
      • Lille, Frankrike, 59000
        • Teva Investigational Site 022
      • Lyon Cedex 03, Frankrike, 69437
        • Teva Investigational Site 020
      • Nice, Frankrike, 06202
        • Teva Investigational Site 024
      • Paris, Frankrike, 75475
        • Teva Investigational Site 028
      • Poitiers Cedex, Frankrike, 86021
        • Teva Investigational Site 023
      • Strasbourg, Frankrike, 67100
        • Teva Investigational Site 027
      • Toulouse, Frankrike, 31059
        • Teva Investigational Site 025
      • Vandoeuvre-Les-Nancy CEDEX, Frankrike, 54511
        • Teva Investigational Site 026
  • Förenta staterna
    • California
      • Los Angeles, California, Förenta staterna, 90033
        • Teva Investigational Site 003
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, Förenta staterna, 32224
        • Teva Investigational Site 007
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Förenta staterna, 30329
        • Teva Investigational Site 006
    • Indiana
      • Beech Grove, Indiana, Förenta staterna, 46107
        • Teva Investigational Site 008
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Förenta staterna, 21201
        • Teva Investigational Site 011
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02111
        • Teva Investigational Site 004
    • New York
      • Bronx, New York, Förenta staterna, 10467
        • Teva Investigational Site 002
      • Buffalo, New York, Förenta staterna, 14263
        • Teva Investigational Site 005
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Förenta staterna, 19111
        • Teva Investigational Site 010
    • Texas
      • Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
        • Teva Investigational Site 001
  • Indien
      • Hyderabad, Indien, 500082
        • Teva Investigational Site 071
      • Mumbai, Indien, 400 014
        • Teva Investigational Site 070
  • Italien
      • Bologna, Italien, 41038
        • Teva Investigational Site 090
  • Kanada
      • Montreal, Kanada, H3a 1a1
        • Teva Investigational Site 013
      • Toronto, Kanada, M5G 2M9
        • Teva Investigational Site 009
  • Polen
      • Gdansk, Polen, 80-952
        • Teva Investigational Site 060
      • Warszawa, Polen, 02776
        • Teva Investigational Site 061
  • Singapore
      • Singapore, Singapore, 169608
        • Teva Investigational Site 080
  • Storbritannien
      • London, Storbritannien, W12 0HS
        • Teva Investigational Site 040
  • Tyskland
      • Berlin, Tyskland, 10117
        • Teva Investigational Site 031
      • Mannheim, Tyskland, 68169
        • Teva Investigational Site 030
  • Ungern
      • Budapest, Ungern, 1096
        • Teva Investigational Site 050

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Manliga eller kvinnliga patienter, 18 år eller äldre
  • Philadelphia kromosom (Ph) positiv kronisk myelogen leukemi i antingen kronisk, accelererad eller blast fas
  • Patienten kommer att ha T315I BCR-ABL-genmutationen
  • Patienterna kommer att ha misslyckats tidigare imatinibbehandling
  • ECOG-prestandastatus 0-2

Exklusions kriterier:

  • NYHA klass III eller IV hjärtsjukdom, aktiv ischemi eller något annat okontrollerat hjärttillstånd såsom angina pectoris, kliniskt signifikant hjärtarytmi och som kräver behandling, okontrollerad hypertoni eller kronisk hjärtsvikt
  • Hjärtinfarkt under de senaste 12 veckorna
  • Lymfoid Ph+ blast kris

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: omacetaxin
Behandlingen var densamma för alla kohorter: induktionsterapi var subkutan (SC) administrering av omacetaxin med 1,25 mg/m^2 två gånger om dagen (BID), administrerat under 14 dagar i följd var 28:e (±3) dag i upp till 6 cykler. Underhållsterapi var subkutan (SC) administrering av omacetaxin med 1,25 mg/m^2 två gånger om dagen (BID), administrerat under 7 dagar i följd var 28:e (±3) dag i upp till 3 år.
Läkemedel: Omacetaxine mepesuccinat

Induktion:

1,25 mg/m^2 subkutant, två gånger dagligen under 14 dagar i följd var 28:e dag tills svar. Patienter som inte visar tecken på kliniskt svar efter 6 induktionscykler kommer att övervägas för att tas bort från studien.

Underhåll:

1,25 mg/m^2 subkutant, två gånger dagligen i 7 dagar i följd i en 28-dagarscykel, i upp till 3 år.

Andra namn:
  • HHT
  • Homoharringtonin
  • CGX-635
  • Synribo
  • OMA

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Andel deltagare som uppnår ett totalt hematologiskt svar efter subpopulation och totalpopulation
Tidsram: Dag 1 upp till 6 månader

Subpopulationer återspeglar faser av kronisk myeloid leukemi (KML) vid tidpunkten för inskrivningen: kronisk, accelererad och blastfas. Primära endpoints som bedömts av dataövervakningskommittén användes för de primära analyserna.

Totalt hematologiskt svar för deltagare i kronisk fas inkluderar bekräftat fullständigt hematologiskt svar (CHR). Totalt hematologiskt svar för deltagare i accelererad fas eller blastfas inkluderar bekräftat fullständigt hematologiskt svar (CHR), inga tecken på leukemi (NEL) eller återgång till kronisk fas (RCP). Hematologiskt svar måste vara >= 8 veckor för att anses meningsfullt.

Svarsfrekvenser per sjukdomsfas undersöktes i förhållande till ett a priori-värde på 2,5 % med användning av en ensidig lägre 95 % exakt binomial konfidensgräns. Om den nedre gränsen från den ensidiga nedre 95 % konfidensgränsen överstiger 2,5 %, kommer den observerade svarsfrekvensen att ha överskridit den lägsta tröskel som krävs för att visa effekt.
Dag 1 upp till 6 månader
Andel deltagare som uppnår en större cytogenetisk respons efter subpopulation och total population
Tidsram: Dag 1 upp till 6 månader

Subpopulationer återspeglar faser av kronisk myeloid leukemi (KML) vid tidpunkten för inskrivningen: kronisk, accelererad och blastfas. Primära endpoints som bedömts av dataövervakningskommittén användes för de primära analyserna.

Stort cytogenetiskt svar inkluderar fullständigt eller partiellt svar. Både bekräftad och obekräftad major cytogenetisk respons anses vara meningsfull.

Obekräftat svar baseras på en enskild benmärgscytogenetisk utvärdering för deltagare där en bekräftande utvärdering inte är tillgänglig.

Komplett svar visar 0 % Philadelphia-kromosompositiva (Ph+) celler. Ett partiellt svar visar >0% - 35% Ph+ celler.

Svarsfrekvenser per sjukdomsfas undersöktes i förhållande till ett a priori-värde på 2,5 % med användning av en ensidig lägre 95 % exakt binomial konfidensgräns. Om den nedre gränsen från den ensidiga nedre 95 % konfidensgränsen överstiger 2,5 %, kommer den observerade svarsfrekvensen att ha överskridit den lägsta tröskel som krävs för att visa effekt.
Dag 1 upp till 6 månader
Antal deltagare med behandlingsuppkomna biverkningar (TEAE) efter delpopulation och totalt
Tidsram: upp till 3 år

TEAE är alla ogynnsamma händelser som nyligen inträffat eller förvärrats från Baseline.

Behandlingsrelaterad toxicitet ansågs av utredaren vara orelaterade, möjligen, troligen eller okänd relaterad till studieläkemedlet.

Allvarlighetsgraden graderades enligt National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 på följande skala: Grad 1 = mild, grad 2 = måttlig, grad 3 = allvarlig, grad 4 = livshotande , Grad 5 = död.

En allvarlig biverkning (SAE) är varje ogynnsam medicinsk händelse som är dödlig eller livshotande; resulterar i bestående eller betydande funktionshinder eller oförmåga; kräver eller förlänger sjukhusvistelse; är en medfödd anomali/födelsedefekt hos en patients avkomma; och tillstånd som inte ingår i ovanstående som kan äventyra patienten eller som kan kräva ingripande för att förhindra ett av de resultat som anges ovan.

En deltagare räknas endast en gång i varje kategori (i värsta svårighetsgrad eller starkaste relation).
upp till 3 år

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Procentandel av deltagare i varje cytogenetisk svarskategori som representerar graden av undertryckande av Philadelphia-kromosomen (Ph+)
Tidsram: Dag 1 upp till månad 9

Cytogenetiska svarskategorier:

  • Komplett: 0% Ph+ celler
  • Partiell: >0%-35% Ph+ celler
  • Mindre: >35%-65% Ph+ celler
  • Minimal: >65%-95% Ph+ celler
  • Inget svar: >95 % Ph+ celler
  • Ej utvärderbar: <20 metafaser undersöktes och/eller respons kunde inte tilldelas
Dag 1 upp till månad 9
Andel deltagare med större molekylär respons (MMR) som representerar graden av undertryckande av BCR-ABL-transkriptionsnivåer med hjälp av hushållningsgenen GUS
Tidsram: Dag 1 upp till månad 6
MMR definieras som ett förhållande mellan BCR-ABL/standardgen på mindre än 0,1 % enligt den internationella skalan. BCR-ABL är en fusionsgen av genen för brytpunktsklusterregionen [BCR] och Abelson proto-onkogen [ABL] gener). Denna analys använde standardgenen GUS. Analys utfördes genom kvantitativ omvänd transkriptionspolymeraskedjereaktion (qRT-PCR) av perifert blod.
Dag 1 upp till månad 6
Andel deltagare med större molekylär respons (MMR) som representerar graden av undertryckande av BCR-ABL-transkriptionsnivåer med användning av hushållningsgenen ABL
Tidsram: Dag 1 upp till månad 6
MMR definieras som ett förhållande mellan BCR-ABL/standardgen på mindre än 0,1 % enligt den internationella skalan. BCR-ABL är en fusionsgen av genen för brytpunktsklusterregionen [BCR] och Abelson proto-onkogen [ABL] gener). Denna analys använde standardgenen ABL. Analys utfördes genom kvantitativ omvänd transkriptionspolymeraskedjereaktion (qRT-PCR) av perifert blod.
Dag 1 upp till månad 6
Procentandel av deltagare i varje hematologisk svarskategori
Tidsram: Dag 1 upp till månad 6

Komplett svar (CHR)

  • Kronisk fas måste vara minst 8 veckor: WBC <10*10^9/liter, trombocyter <450*10^9/liter, myelocyter + metamyelocyter <5 % i blod, inga blaster eller promyelocyter i blod, <20 % basofiler i perifert blod, ingen extramedullär inblandning.
  • Accelererad fas och blastfas måste pågå i minst 4 veckor: absolut neutrofilantal 1,5*10^9/liter, trombocyter 100*10^9/liter, inga blodsprängningar, benmärgsblaster <5%, ingen extramedullär sjukdom.

Partiell Response - CHR plus ett eller flera av följande:

  • Fortsatt splenomegali med en minskning på ≥50 % från förbehandling
  • Blodplättar > 450*10^9/L
  • Förekomst av omogna celler i det perifera blodet
  • 5 % till 25 % blaster i benmärgen
  • Om extramedullär sjukdom förbehandling, minskning med ≥ 50 % hematologisk förbättring - CHR, förutom att tillåta ihållande trombocytopeni (<100*10^9/L), och några omogna celler Inga tecken på leukemi: Morfologisk leukemifri tillstånd, definieras som <5 % benmärgsblaster.
Dag 1 upp till månad 6
Andel deltagare med extramedullär sjukdom (EMD) vid baslinjen som uppnår ett kliniskt svar
Tidsram: Dag 1 upp till månad 9

Klinisk respons definierades efter sjukdomsfas och baserat på utvärderingar av den oberoende Data Monitoring Committee (DMC).

Kronisk fas undergrupp: uppnå ett fullständigt hematologiskt svar och/eller större cytogenetisk respons (fullständig cytogenetisk respons eller partiell cytogenetisk respons, bekräftad eller obekräftad).

Accelererad fas och blastfas undergrupper: uppnår fullständigt hematologiskt svar, inga tecken på leukemi, återgång till kronisk fas och/eller större cytogenetisk respons (fullständig cytogenetisk respons eller partiell cytogenetisk respons, bekräftad eller obekräftad).

Andelen deltagare som uppnådde svar med extramedullär sjukdom vid baslinjen skulle sammanfattas, om provstorleken var tillräcklig. Denna analys gjordes inte eftersom provet i slutändan var otillräckligt
Dag 1 upp till månad 9
Andel deltagare med den största procentuella minskningen från baslinjen för T315I-muterad BCR-ABL
Tidsram: Dag 1 upp till månad 9
Sammanfattningen baseras på det bästa av de individuella svarsbedömningarna. Ej utvärderingsbar indikerar att deltagaren antingen inte hade någon baslinjebedömning eller att procentuell mutation inte kunde bestämmas i post-baslinjebedömningen.
Dag 1 upp till månad 9
Antal behandlingscykler som behövs för att uppnå bästa hematologiska respons
Tidsram: Dag 1 upp till månad 6
Induktionsterapi administrerades under 14 dagar i följd för varje 28 dagars cykel, i upp till 6 cykler. Alla behandlingsarmar gavs omacetaxinmepesuccinat via subkutan (SC) administrering med 1,25 mg/m^2 två gånger om dagen (BID) under de 14 på varandra följande dagarna.
Dag 1 upp till månad 6
Antal behandlingscykler som behövs för att uppnå bästa cytogenetiska svar
Tidsram: Dag 1 upp till 22 månader
Dag 1 upp till 22 månader
Kaplan-Meier uppskattningar för tid till början av bästa hematologiska respons
Tidsram: Dag 1 upp till månad 6

Tid till start analyserades med användning av Kaplan-Meier uppskattningar. Deltagare som inte uppnått ett svar censureras vid sin senaste besöksdag.

Totalt hematologiskt svar för deltagare i kronisk fas inkluderar bekräftat fullständigt hematologiskt svar (CHR). Totalt hematologiskt svar för deltagare i accelererad fas eller blastfas inkluderar bekräftat fullständigt hematologiskt svar (CHR), inga tecken på leukemi (NEL) eller återgång till kronisk fas (RCP). Hematologiskt svar måste vara >= 8 veckor för att anses meningsfullt.
Dag 1 upp till månad 6
Kaplan-Meier uppskattningar för tid till början av bästa cytogenetiska svar
Tidsram: upp till 3 år

Tid till start analyserades med användning av Kaplan-Meier uppskattningar. Deltagare som inte uppnått ett svar censureras vid sin senaste besöksdag.

Stort cytogenetiskt svar inkluderar fullständigt eller partiellt svar. Både bekräftad och obekräftad major cytogenetisk respons anses vara meningsfull.

Obekräftat svar baseras på en enskild benmärgscytogenetisk utvärdering för deltagare där en bekräftande utvärdering inte är tillgänglig.

Komplett svar visar 0 % Philadelphia-kromosompositiva (Ph+) celler. Ett partiellt svar visar >0% - 35% Ph+ celler.
upp till 3 år
Kaplan-Meier uppskattningar för varaktigheten av bästa hematologiska svar
Tidsram: upp till 4 år
Varaktighet av respons definieras som tiden från det första rapporterade datumet för hematologiskt svar till det tidigaste datumet för objektiva bevis på sjukdomsprogression, återfall eller död. Data censurerades vid det senaste undersökningsdatumet för deltagare med pågående svar eller deltagare som avbröt behandlingen av andra skäl än biverkningar, sjukdomsprogression eller död.
upp till 4 år
Kaplan-Meier uppskattningar för varaktigheten av bästa cytogenetiska svar
Tidsram: upp till 4 år
Varaktighet av respons definieras som tiden från det första rapporterade datumet för cytogenetisk respons till det tidigaste datumet för objektiva bevis på sjukdomsprogression, återfall eller död. Data censurerades vid det senaste undersökningsdatumet för deltagare med pågående svar eller deltagare som avbröt behandlingen av andra skäl än biverkningar, sjukdomsprogression eller död.
upp till 4 år
Kaplan-Meier uppskattningar för tid till sjukdomsprogression
Tidsram: upp till 4 år
Tid till sjukdomsprogression definieras som tiden från påbörjande av behandling till dödsdatumet, utvecklingen av KML-accelererad fas eller blastfas, eller förlust av fullständigt hematologiskt svar eller större cytogenetisk respons, beroende på vilket som kom först. Deltagarna censurerades endast om de inte hade progression eller om de avbröt behandlingen av andra skäl än AE, progression eller död.
upp till 4 år
Kaplan-Meier uppskattningar för total överlevnad
Tidsram: upp till 4 år
Total överlevnad definieras som tiden från påbörjande av behandling till dödsfall oavsett orsak eller sista dagen av deltagarkontakt eller utvärdering för deltagare som förlorats vid uppföljning. Deltagarna censurerades till det senast registrerade kontraktet eller utvärderingen när en deltagare levde vid analystillfället. En kvartalsvis telefonundersökning genomfördes för att samla in överlevnadsdata för deltagare som avbröt studien.
upp till 4 år

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc.

Samarbetspartners

Cephalon
ChemGenex Pharmaceuticals

Utredare

  • Huvudutredare: Jorge Cortes, MD, Univ. of Texas M.D. Anderson Cancer Center
  • Huvudutredare: Andreas Hochhaus, MD Prof Dr, Mannheim der Universitat Heidelberg

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

20 september 2006

Primärt slutförande (Faktisk)

23 mars 2010

Avslutad studie (Faktisk)

28 juni 2013

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

8 september 2006

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

8 september 2006

Första postat (Uppskatta)

12 september 2006

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

15 november 2021

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

11 november 2021

Senast verifierad

1 november 2021

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • CGX-635-CML-202
  • 2006-000176-32 (EudraCT-nummer)

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera