Гомохаррингтонин (омацетаксин мепесукцинат) в лечении пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) с мутацией гена T315I BCR-ABL

Экспериментальный: омацетаксин

Лечение было одинаковым для всех когорт: индукционная терапия заключалась в подкожном (п/к) введении омацетаксина в дозе 1,25 мг/м^2 два раза в день (дважды в день) в течение 14 дней подряд каждые 28 (±3) дней до 6 циклов. Поддерживающая терапия заключалась в подкожном (п/к) введении омацетаксина в дозе 1,25 мг/м^2 два раза в день (дважды в день) в течение 7 дней подряд каждые 28 (±3) дней на срок до 3 лет.

Лекарство: Омацетаксин мепесукцинат

Индукция:

1,25 мг/м^2 подкожно, два раза в день в течение 14 дней подряд каждые 28 дней до получения ответа. Пациенты, не демонстрирующие признаков клинического ответа после 6 циклов индукции, будут рассматриваться на предмет исключения из исследования.

Техническое обслуживание:

1,25 мг/м^2 подкожно, два раза в день в течение 7 дней подряд в 28-дневном цикле на срок до 3 лет.

Другие имена:

• HHT
• Гомохаррингтонин
• CGX-635
• Синрибо
• ОМА

Процент участников, достигших общего гематологического ответа, по субпопуляциям и общей популяции

Субпопуляции отражают фазы хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) на момент включения: хроническую, ускоренную и бластную фазы. Первичные конечные точки, установленные Комитетом по мониторингу данных, использовались для первичного анализа.

Общий гематологический ответ для участников хронической фазы включает подтвержденный полный гематологический ответ (CHR). Общий гематологический ответ для участников ускоренной или бластной фазы включает подтвержденный полный гематологический ответ (CHR), отсутствие признаков лейкемии (NEL) или возврат к хронической фазе (RCP). Гематологический ответ должен длиться >= 8 недель, чтобы считаться значимым.

Показатели ответа по фазам заболевания оценивались относительно априорного значения 2,5% с использованием одностороннего нижнего биномиального доверительного интервала с точностью до 95%. Если нижний предел одностороннего нижнего 95% доверительного интервала превышает 2,5%, наблюдаемая частота ответов будет превышать минимальный порог, необходимый для демонстрации эффективности.

Процент участников, достигших основного цитогенетического ответа, по субпопуляциям и общей популяции

Субпопуляции отражают фазы хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) на момент включения: хроническую, ускоренную и бластную фазы. Первичные конечные точки, установленные Комитетом по мониторингу данных, использовались для первичного анализа.

Основной цитогенетический ответ включает полный или частичный ответ. Как подтвержденный, так и неподтвержденный основной цитогенетический ответ считается значимым.

Неподтвержденный ответ основан на однократной цитогенетической оценке костного мозга для участников, где подтверждающая оценка недоступна.

Полный ответ показывает 0% положительных (Ph+) клеток с филадельфийской хромосомой. Частичный ответ показывает >0% - 35% клеток Ph+.

Показатели ответа по фазам заболевания оценивались относительно априорного значения 2,5% с использованием одностороннего нижнего биномиального доверительного интервала с точностью до 95%. Если нижний предел одностороннего нижнего 95% доверительного интервала превышает 2,5%, наблюдаемая частота ответов будет превышать минимальный порог, необходимый для демонстрации эффективности.

Количество участников с нежелательными явлениями, возникшими после лечения (TEAE), по субпопуляциям и в целом

TEAE — это любые неблагоприятные события, которые недавно произошли или ухудшились по сравнению с исходным уровнем.

Связанная с лечением токсичность была расценена исследователем как не связанная, возможно, вероятная или неизвестная, связанная с исследуемым препаратом.

Степень тяжести оценивалась в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии 3.0 Национального института рака (NCI) по следующей шкале: степень 1 = легкая, степень 2 = умеренная, степень 3 = тяжелая, степень 4 = опасная для жизни. , 5 класс = смерть.

Серьезным нежелательным явлением (СНЯ) является любое неблагоприятное медицинское явление, которое является смертельным или опасным для жизни; приводит к стойкой или значительной инвалидности или нетрудоспособности; требует или продлевает стационарную госпитализацию; является врожденной аномалией/врожденным дефектом у потомства больного; и состояния, не включенные в вышеперечисленные, которые могут поставить под угрозу пациента или могут потребовать вмешательства для предотвращения одного из исходов, перечисленных выше.

Участник учитывается только один раз в каждой категории (в худшем случае серьезности или самых сильных отношениях).

Процент участников в каждой категории цитогенетического ответа, представляющей степень подавления филадельфийской хромосомы (Ph+)

Категории цитогенетического ответа:

• Полный: 0% Ph+ клеток
• Частичное: >0%-35% Ph+ клеток
• Незначительные: >35%-65% Ph+ клеток
• Минимальный: >65%-95% Ph+ клеток
• Нет ответа: >95% клеток Ph+
• Не поддается оценке: было исследовано <20 метафаз и/или ответ не может быть назначен

Процент участников с большим молекулярным ответом (MMR), представляющим степень подавления уровней транскрипта BCR-ABL с использованием гена домашнего хозяйства GUS

MMR определяется как отношение BCR-ABL/стандартный ген менее 0,1% по международной шкале. BCR-ABL представляет собой ген слияния гена кластерной области точки разрыва [BCR] и генов протоонкогена Абельсона [ABL]). В этом анализе использовали стандартный ген GUS. Анализ проводили с помощью количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (qRT-PCR) периферической крови.

Процент участников с большим молекулярным ответом (MMR), представляющим степень подавления уровней транскрипта BCR-ABL с использованием гена домашнего хозяйства ABL

MMR определяется как отношение BCR-ABL/стандартный ген менее 0,1% по международной шкале. BCR-ABL представляет собой ген слияния гена кластерной области точки разрыва [BCR] и генов протоонкогена Абельсона [ABL]). В этом анализе использовали стандартный ген ABL. Анализ проводили с помощью количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (qRT-PCR) периферической крови.

Процент участников в каждой категории гематологического ответа

Полный ответ (CHR)

• Хроническая фаза должна длиться не менее 8 недель: лейкоциты <10*10^9/л, тромбоциты <450*10^9/л, миелоциты + метамиелоциты <5% в крови, отсутствие бластов и промиелоцитов в крови, <20% базофилов в крови. периферическая кровь, без экстрамедуллярного поражения.
• Ускоренная и бластная фазы должны длиться не менее 4 недель: абсолютное количество нейтрофилов 1,5*10^9/л, тромбоцитов 100*10^9/л, отсутствие бластов крови, бластов костного мозга <5%, отсутствие экстрамедуллярного заболевания.

Частичный ответ — CHR плюс один или несколько из следующих признаков:

• Сохранение спленомегалии со снижением ≥50% по сравнению с предшествующим лечением
• Тромбоциты > 450*10^9/л
• Наличие незрелых клеток в периферической крови
• От 5% до 25% бластов в костном мозге
• Если экстрамедуллярное заболевание до лечения, снижение на ≥50% Гематологическое улучшение - CHR, за исключением персистирующей тромбоцитопении (<100 * 10 ^ 9 / л) и нескольких незрелых клеток Нет признаков лейкемии: Морфологическое отсутствие лейкемии, определяется как <5% бластов костного мозга.

Процент участников с экстрамедуллярным заболеванием (EMD) на исходном уровне, достигших клинического ответа

Клинический ответ определялся фазой заболевания и основывался на оценке независимого комитета по мониторингу данных (DMC).

Подгруппа хронической фазы: достижение полного гематологического ответа и/или основного цитогенетического ответа (полный цитогенетический ответ или частичный цитогенетический ответ, подтвержденный или неподтвержденный).

Подгруппы ускоренной фазы и фазы взрыва: достижение полного гематологического ответа, отсутствие признаков лейкемии, возврат к хронической фазе и/или большой цитогенетический ответ (полный цитогенетический ответ или частичный цитогенетический ответ, подтвержденный или неподтвержденный).

Процент участников, достигших ответа с экстрамедуллярным заболеванием на исходном уровне, должен был быть суммирован, если размер выборки был достаточным. Этот анализ не проводился, так как выборки в конечном итоге было недостаточно.

Процент участников с наибольшим процентным снижением по сравнению с исходным уровнем T315I с мутацией BCR-ABL

Обобщение основано на лучших оценках отдельных ответов. Не поддается оценке означает, что у участника либо не было исходной оценки, либо процент мутации не мог быть определен в постбазовой оценке(ях).

Количество циклов лечения, необходимое для достижения наилучшего гематологического ответа

Индукционная терапия проводилась в течение 14 дней подряд для каждого 28-дневного цикла, до 6 циклов. Все группы лечения получали омацетаксин мепесукцинат путем подкожного (п/к) введения в дозе 1,25 мг/м^2 два раза в день (дважды в день) в течение 14 дней подряд.

Количество циклов лечения, необходимое для достижения наилучшего цитогенетического ответа

Оценка Каплана-Мейера для времени до наступления наилучшего гематологического ответа

Время до начала анализировали с использованием оценок Каплана-Мейера. Участники, не получившие ответа, подвергаются цензуре в последний день посещения.

Общий гематологический ответ для участников хронической фазы включает подтвержденный полный гематологический ответ (CHR). Общий гематологический ответ для участников ускоренной или бластной фазы включает подтвержденный полный гематологический ответ (CHR), отсутствие признаков лейкемии (NEL) или возврат к хронической фазе (RCP). Гематологический ответ должен длиться >= 8 недель, чтобы считаться значимым.

Оценки Каплана-Мейера для времени до наступления наилучшего цитогенетического ответа

Время до начала анализировали с использованием оценок Каплана-Мейера. Участники, не получившие ответа, подвергаются цензуре в последний день посещения.

Основной цитогенетический ответ включает полный или частичный ответ. Как подтвержденный, так и неподтвержденный основной цитогенетический ответ считается значимым.

Неподтвержденный ответ основан на однократной цитогенетической оценке костного мозга для участников, где подтверждающая оценка недоступна.

Полный ответ показывает 0% положительных (Ph+) клеток с филадельфийской хромосомой. Частичный ответ показывает >0% - 35% клеток Ph+.

Оценки Каплана-Мейера для продолжительности наилучшего гематологического ответа

Продолжительность ответа определяется как время от первой зарегистрированной даты гематологического ответа до самой ранней даты объективных признаков прогрессирования заболевания, рецидива или смерти. Данные были подвергнуты цензуре на дату последнего обследования для участников с продолжающимся ответом или участников, прекративших лечение по причинам, отличным от нежелательных явлений, прогрессирования заболевания или смерти.

Оценки Каплана-Мейера для продолжительности наилучшего цитогенетического ответа

Продолжительность ответа определяется как время от первой зарегистрированной даты цитогенетического ответа до самой ранней даты объективных признаков прогрессирования заболевания, рецидива или смерти. Данные были подвергнуты цензуре на дату последнего обследования для участников с продолжающимся ответом или участников, прекративших лечение по причинам, отличным от нежелательных явлений, прогрессирования заболевания или смерти.

Оценки Каплана-Мейера для времени до прогрессирования заболевания

Время до прогрессирования заболевания определяется как время от начала лечения до даты наступления смерти, развития фазы акселерации или бластной фазы ХМЛ или потери полного гематологического ответа или основного цитогенетического ответа, в зависимости от того, что наступит раньше. Участники подвергались цензуре только в том случае, если у них не было прогрессирования или если они прекратили лечение по причинам, отличным от НЯ, прогрессирования или смерти.

Оценки Каплана-Мейера для общей выживаемости

Общая выживаемость определяется как время от начала лечения до смерти по любой причине или до последнего дня контакта с участниками или оценки для участников, которые были потеряны для последующего наблюдения. Участники подвергались цензуре до последнего записанного контракта или оценки, когда участник был жив во время анализа. Ежеквартально проводился телефонный опрос для сбора данных о выживаемости участников, прекративших участие в исследовании.