重度の PEM における下痢/ALRI における高用量/低用量のビタミン A

世界中で推定1億4,000万人から2億5,000万人の5歳未満の子供がビタミンA欠乏症であり、この人口の死亡率と罹患率の増加に関連しています。 ビタミンA欠乏症の重症度と小児死亡率との関係も報告されています。 2002年、国連は特別会合を開催し、母乳育児、栄養強化、食生活の改善、サプリメントなどのさまざまなアプローチを通じてこの問題を解決する方法を検討しました。 ビタミン A の大量摂取を定期的に補給することは、全体的なビタミン A の状態を改善する可能性が高い地域レベルでの適切な介入であると推奨されています。 これは費用対効果も高く、患者の満足度も高いです。 このアプローチにより、ビタミン A 欠乏症が主要な公衆衛生問題となっている地域で、5 歳未満の子供の全死因が 23% 減少しました [3] (http://www.who.int/vaccines/en/ Vitamina.shtml は 2005 年 5 月 26 日 13:00 にアクセスされました）。 ビタミンA栄養の公衆衛生上の重要性を考慮して、バングラデシュ政府は、栄養状態やビタミンAの状態に関係なく、生後12～59ヵ月のすべての子供に6ヵ月ごとに20万IUのビタミンAを投与することを推奨している（公衆衛生栄養研究所） 。 全国ビタミンAプラスキャンペーンのフィールドガイド、2005年）。

ビタミン A は、上皮細胞の完全性とその成長と分化、視覚機能、免疫系の維持に必要です [4]。 ビタミン A 欠乏症は、呼吸器、泌尿生殖器、胃腸管の上皮の内層に斑状の角質化を引き起こします [5]。これは感染症に対する保護バリアとして機能します。 腸上皮の完全性が失われると、細菌の定着の可能性が高まり、感染症や敗血症の発生率が増加します。また、少量または多量のビタミン A 補給が回復期の損傷した粘膜の修復に役立つことも示されています [6-10]。 ビタミン A 欠乏状態は急性感染症の際に悪化し、食事による摂取と吸収が減少し、尿中のビタミン A の排泄が増加します [11]。 ビタミン A 欠乏症による死亡率は、免疫機能の低下にも関連しています [12]、[13]。 ビタミン A は、マクロファージの流入、線維芽細胞の分化の促進、コラーゲンの蓄積に関連する初期の炎症反応を仲介することにより、創傷治癒を改善します [14]。

摂取されたビタミンAは、約半分が酸化されて便や尿として排泄され、残りはレチノールエステルとして肝臓に蓄えられます。 レチノール結合タンパク質（RBP）として知られる特定のタンパク質と結合した後、末梢組織へ輸送するために血漿中に放出されます。 重度の栄養失調におけるタンパク質欠乏は、肝臓でのRBP合成を低下させます[15][16]が、そのような小児で観察される血清レチノール濃度の低下の原因である可能性があります[17-19]。 下痢や肺炎などの急性下気道感染症などの感染症は栄養失調の子供によく見られ、ビタミンAレベルを悪化させます[20]。 急性感染症は、急性期反応と血清レチノールレベルの一時的な低下にも関連しています[21]。 これは、RBP のメッセンジャー RNA の転写が減少し、肝臓から血液中への RBP の放出が減少するためです [22]、[23]。 肝臓は、急性感染症における宿主防御に必要なタンパク質の迅速な合成に利用可能なリソースをすべて利用しているため、RBP などの比較的重要度の低いタンパク質の合成が制限されている可能性があります。 重度の感染症では、尿中レチノール損失の増加が血清レチノール濃度の低下に寄与します[24]。 したがって、末梢組織におけるビタミンAの利用は、全身性感染症やタンパク質・エネルギー栄養失調において悪影響を受け、ビタミンA欠乏症の発症につながります。

肺炎を含む急性下気道感染症 (ALRI) と下痢性疾患は、5 歳未満の子供が罹患する 2 つの最も一般的な病気です。 以前の研究では、水様性下痢と侵襲性下痢の両方の治療における補助療法としての高用量ビタミンAの有益な役割が観察されています[25、26]。 レチノールが 1 mmol/リットル増加すると、下痢と呼吸器疾患の患者の割合がそれぞれ 50% と 80% 減少することが観察されました [9]。 より最近の研究では、5歳未満の子供へのビタミンAの補給が、下痢やALRIの頻度の減少、そしてその後の栄養失調と関連していることが観察されています[27]。 別の研究では、バングラデシュの下痢治療センターに通う乳児の85%が、相対用量反応試験で測定したところ、ビタミンA貯蔵量が枯渇していることが判明し、そのうち61%は高用量のビタミンAを投与されたにもかかわらず欠乏状態のままであった[24,28]。 ]。 高用量のビタミンAを摂取している健康な子供は、吐き気、嘔吐などの有害症状の発生率が高く、下痢エピソードの発生率が高くなる可能性があります[29]が、低用量のビタミンAは栄養失調の子供における重度の下痢の発生率の低下と関連しています[15]。 インドの研究では、毎週投与された中間用量（8.7 mmol; 2500 mgm）の効果が調べられ、ビタミンA欠乏症の小児における下痢の発生率、重症度、および/または期間に差は観察されませんでした[30]。 別の地域ベースの研究では、8週間毎週16,700 IUのビタミンAまたはプラセボを投与された生後2～15か月の乳児は、高濃度ビタミンAを摂取した入院中の乳児と比較して、ラクツロース-マンニトール(L:M)比の改善によって示される腸修復の促進を経験しました。用量。 この結果は、回復期における腸管透過性の障害を示唆しています。 感染状態でのビタミンAレベルの低下と、栄養失調の小児におけるレチノール濃度の低下により、すでに損傷を受けている腸粘膜が悪化する可能性があり、そのため入院中の栄養失調の小児にはビタミンAの補給が必要となる[10]。

栄養失調の小児におけるALRIおよび肺炎の管理における高用量のビタミンA補給の役割については、矛盾した報告がある[31]、[15]。 栄養失調ではない小児における潜在的なビタミン A 欠乏であっても、ARI のリスク増加と関連している [32]、[33]。 ビタミン A と肺炎の作業グループによると、生後 6 か月から 5 歳の小児に対する高用量のビタミン A 補給に関する地域ベースの研究のメタ分析では、肺炎特有の死亡率に対するビタミン A 補給の保護効果や有害な効果は観察されませんでした [34] ]。 実際、いくつかの研究では、ビタミンAの補給を受けている適切な栄養状態の子供におけるALRIの発生率の増加が報告されています[35]。 プラセボ対照研究では、高用量のビタミンA補給は、ALRIを患うグアテマラの小児の回復にも入院期間にも影響を及ぼさなかった[31]。 ブラジル [36]、ベトナム [37]、チリ [38]、タンザニア [39] での研究では、より高用量のビタミン A が評価されましたが、いずれの研究でも有益な効果は観察されず、実際に健康への悪影響が観察されました。十分な栄養を与えられた子供たち[40]。 ペルーで実施された別の臨床試験では、高用量のビタミンAサプリメントが入院中の小児の肺炎からの回復を改善するのに効果がないことが観察されただけでなく、実際に臨床症状の持続期間が長く、酸素補給の必要性が高く、看護時間と患者のケア費用が高くなることが観察されました。高用量のサプリメントを摂取したグループ[41]。 一方、エクアドルの都市スラム街の子供たちを対象とした集団ベースの対照臨床試験では、低用量のビタミンA（10,000 IU）を40週間毎週補給すると、栄養失調の5歳未満の子供のALRIに対する強力な予防効果と関連していた[42]。 ]。

ビタミンAの補給に関連した重度の栄養失調の子供の下痢と肺炎による死亡率と罹患率に関する報告は矛盾している。 第 21 回 IVACG 会議では 3 つの論文が審査されました。 彼らは、高用量および低用量のビタミンA群とプラセボ群で死亡率に有意な差(8%対8.4%および8.8%)を観察しなかった[15]。 さらに別の研究でも、高用量または低用量のビタミンAを受けた患者の死亡率の有意な減少(16.8%対12.4%)は示されませんでした[43]。 しかし、サブグループ分析では、入院時に低用量のビタミンAを投与された浮腫のある小児では死亡率が有意に低かった[44]。 メタ分析では、少なくとも低レベルの欠乏状態が蔓延している集団においてビタミンA補給に関連して死亡率が大幅に減少することが観察され、その効果は用量、性別、年齢とは無関係であり、その効果は下痢の発生率でより顕著であった。呼吸器疾患よりも。 しかし、ガーナの発育阻害児の間では、下痢性疾患または呼吸器疾患による罹患率（頻度、期間、有病率）に差は認められなかった（ガーナVAST研究チーム）[46]。

栄養失調の子供たちはRBPが不足しているため、結果として生じる遊離型の結合していない形態のビタミンAが尿または顔から排泄されやすくなり、急性感染症の際には状況がさらに悪化します。 ビタミン A は、単回高用量で投与されると、肝臓に取り込まれる前に細胞外液中を遊離した形で循環すると考えられます。 この遊離型のビタミン A はおそらくナトリウムと水分の代謝に影響を及ぼし、ビタミン A 過剰症の有害事象である「偽脳腫瘍」を引き起こします [47]。 したがって、重度の栄養失調の子供たちには、大量のサプリメントを摂取しても、これ以上の効果は得られない可能性があります。

理論的根拠

ビタミンAの補給は、この重要な微量栄養素の臨床的および亜臨床的欠乏症の管理に有益であり、特定の病気、特に下痢性疾患の転帰を改善したり、感染症を予防したりすることが観察されています。 肺炎を含むALRIにおけるビタミンA補給の有益な効果はそれほど明確ではありません。 WHOは現在、下痢を患っている栄養失調の子供たちに、子供の健康状態を改善するための低コストで高い参加率を理由に、高用量のビタミンAサプリメントを単回投与することを推奨している。 WHO の勧告は、保健プログラムへの導入がより早く、最も安価な介入の利点を示した地域社会での研究に基づいています。 ビタミン A カプセル配布プログラムにより、参加した子供たちのビタミン A 欠乏症のリスクが軽減されました。 前述のように、コンゴ民主共和国とセネガルで行われた 3 つの研究を、ビタミン A 補給に関する既存のガイドラインに関連して解釈することは困難であると考えられ、2004 年 9 月に WHO によって招集された会議でその妥当性が疑問視されました。 しかし、ビタミン A の投与量の問題は依然として重要な問題であり、さらなる研究の余地があることが認識されました。 会議では、前回の高用量投与から少なくとも6か月の間隔が空いた場合にのみ高用量を投与することが提案された。

バングラデシュでは、5 歳未満の子供に高効力 (200,000 IU) のビタミン A が 6 か月ごとに定期的に補給されています。 下痢と気道感染症の発生率と期間に対するビタミンAの大量摂取の影響を観察できなかった大規模な研究が少なくとも3つある。 最近の研究では、栄養失調の5歳未満の子供に毎日低用量のビタミンAを補給すると、急性疾患時や感染症の予防において、高用量と比べて同等以上の効果が得られることが示されています。 研究では、ビタミンAを高用​​量で補給したグループでは、低用量のグループに比べて死亡率が高いことが観察されています。 ただし、それらはより少数の子供たちに対して行われました[15, 44]。 血清中では、ビタミン A は RBP と 1:1 の比率で飽和したままです。 したがって、この比率を超えるビタミン A の量は、血清 RBP が低い重度の栄養失調の子供に対するビタミン A の大量補給で予想されるように、少なくとも理論的にはせいぜい機能しないでしょう [19]。 高用量のビタミンAを使用したアジアの2つの試験では、矛盾する結果が観察されました。 ある研究では、カプセルの配布は普遍的ではなく、ビタミンA欠乏症の子供はおそらく見逃されるだろうし、高用量の反応は非特異的な変化によるものである可能性は低いと報告した。 他の研究では、ビタミンAの補給のみでは、人口統計データにおいて期待される小児生存率の改善は示されなかったが、栄養状態の改善におけるビタミンA補給の重要性は否定されなかった[48、49]。 一方、毎週8,333 IUのビタミンAを補給すると、死亡率が54%減少すると報告されています[50]。 したがって、下痢と肺炎を伴う重度の栄養失調の子供の罹患率と死亡率に対する低用量ビタミンAの影響に対処するために、適切なサンプルサイズで慎重に計画された研究が必要であり、これが我々の提案した研究の基礎となっている。 私たちは、この研究の結果により、ビタミン A を毎日低用量投与した場合の治癒率と、最初の大量投与とそれに続く毎日の低用量のビタミン A の治癒率を比較できるようになると期待しています。欠乏症の兆候を防ぐため）0～1歳と2～6歳の小児ではそれぞれ600 IUと650 IUで、同年齢層の通常の必要量（組織貯蔵量の望ましいレベルを維持するのに十分な量）は1200 IUと1300 IUです。それぞれ[51]。 栄養失調の子供たちは、急性疾患中に尿を通じて 1 日あたり 0.1 μmol (97 IU) のレチノールを失うと推定されています [24]。

農村部における全国的なビタミンAの普及率（母親から提供された情報によると、過去6ヶ月間にビタミンAカプセルを投与された対象年齢の子供の割合）は、1982年から1983年にかけて45%であった[52]。 この割合は徐々に減少し、1987年から1988年には37%、1989年には35%にそれぞれ減少した[53]、[54]。 しかし、栄養監視プロジェクトは 1995 年 12 月に、ビタミン A カプセルの配布範囲が農村部で 83.6%、都市部で 73.7% と大幅に増加したと報告しました [54]。 夜盲症はビタミンA欠乏症のマーカーと考えられており、それが1%を超えると重大な公衆衛生上の問題とみなされていることは注目に値する[55]。 バングラデシュでは、農村部と都市部のスラム街で夜盲症を患っている生後 18 ～ 59 か月の子供の割合は、それぞれ 0.23% と 0.12% でした [52]。 これらの数値は、ビタミン A 欠乏症の公衆衛生上の重要性の基準を大幅に下回っています。 ダッカの ICDDR B 病院で働く医師の事例観察によると、臨床的ビタミン A 欠乏症で病院での治療を求める子供の数が大幅に減少していることが示されています。 さらに、ICDDRのダッカ病院の監視システムの報告書によると、1996年に病院を訪れた5歳未満児総数11,605人のうち、84人の子どもが結膜乾皮症を患い、角膜軟化症/角膜潰瘍を患ったのは3人だけであった。 -2004年。 私たちが提案する研究に参加する小児には、ビタミンAが5000 IU投与される。これは、入院中に提供されるさまざまな食事から、急性期にはさらに1000 IU、重度の栄養失調の栄養リハビリテーション期には800 IUが追加されることになる。 したがって、これらの供給源から摂取するビタミン A の総量は、尿中排泄とレチノール レベルを調整した後でも、基礎的および正常な必要量を下回ることはないと推定されます。 体内のビタミンA貯蔵量を毎日最適なレベルに維持できれば、角膜軟化症の突然の発症は回避できると私たちは考えています。 しかし、私たちは、（目と皮膚の）慎重な臨床検査を実施することにより、いかなる形態の臨床的ビタミンA欠乏症でも登録から除外されるよう、引き続き警戒を続けます。 臨床的ビタミンA欠乏症疾患（結膜乾皮症、ビトー斑点、角軟化症、またはビタミンA欠乏症を示唆する皮膚疾患）を患っている小児は登録資格がありません。この病院で定期的に行われているビタミンA補給による現在推奨されている治療が提供されます。 。 いくつかの研究では、ビタミンAを投与されていない小児（プラセボ群）においてビタミンA欠乏症の明白な兆候の発現が観察されなかったことにも留意されたい[15、41]。 さらに、血清レチノール濃度は、高用量を投与された小児と低用量またはプラセボを投与された小児の両方において、入院7日後に有意な変化は見られなかった[15]。

ダッカの病院での赤癬、コレラ、肺炎に対する最初の 48 時間の臨床失敗率はそれぞれ 31%、35%、40% でした。 したがって、ICDDRのダッカ病院に通う栄養失調の子供たちにビタミンAをより少ない1日用量で補給できれば、下痢と肺炎による臨床不全は現在の割合より少なくとも15％減少すると仮定します。