Wysoka/niska dawka witaminy A w biegunce/ALRI w ciężkim PEM

Globalnie Szacuje się, że 140-250 milionów dzieci poniżej piątego roku życia ma niedobór witaminy A, co wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością i zachorowalnością w tej populacji. Odnotowano również związek między ciężkością niedoboru witaminy A a śmiertelnością dzieci. W 2002 roku Organizacja Narodów Zjednoczonych zorganizowała specjalną sesję w celu zbadania sposobów wyeliminowania tego problemu poprzez różne podejścia, w tym karmienie piersią, wzbogacanie żywności, udoskonaloną dietę i suplementację. Zaleca się okresową suplementację mega dawki witaminy A jako odpowiednią interwencję na poziomie społeczności, która może poprawić ogólny stan witaminy A. Jest to również opłacalne i zgodne z wymogami pacjenta. Takie podejście zaowocowało zmniejszeniem o 23% wszystkich przyczyn zgonów wśród dzieci poniżej piątego roku życia na obszarach, gdzie niedobór witaminy A jest głównym problemem zdrowia publicznego [3] (http://www.who.int/vaccines/en/ witamina.shtml, dostęp 26 maja 2005 r. o godz. 13:00). Ze względu na znaczenie witaminy A dla zdrowia publicznego, rząd Bangladeszu zaleca podawanie 200 000 IU witaminy A co sześć miesięcy wszystkim dzieciom w wieku od 12 do 59 miesięcy, niezależnie od ich stanu odżywienia i witaminy A (Instytut Żywienia Zdrowia Publicznego . Przewodnik terenowy dla Narodowej Kampanii Witamina A Plus, 2005).

Witamina A jest niezbędna do utrzymania integralności komórek nabłonkowych oraz ich wzrostu i różnicowania, funkcji wzroku i układu odpornościowego [4]. Niedobór witaminy A prowadzi do nierównomiernego rogowacenia wyściółki nabłonka dróg oddechowych, moczowo-płciowych i przewodu pokarmowego [5], co stanowi barierę ochronną przed infekcjami. Utrata integralności nabłonka jelitowego zwiększa prawdopodobieństwo kolonizacji bakteryjnej oraz częstości występowania infekcji i posocznicy, wykazano również, że suplementacja witaminy A w mniejszych lub większych dawkach pomaga w naprawie uszkodzonej błony śluzowej w okresie rekonwalescencji [6-10]. Stan niedoboru witaminy A pogłębia się w ostrych infekcjach, które zmniejszają spożycie i wchłanianie oraz zwiększają wydalanie witaminy A z moczem [11]. Śmiertelność w niedoborze witaminy A jest również związana z obniżoną funkcją immunologiczną [12], [13]. Witamina A poprawia gojenie się ran, pośrednicząc we wczesnych odpowiedziach zapalnych związanych z napływem makrofagów, zwiększonym różnicowaniem fibroblastów i akumulacją kolagenu [14].

Około połowa wchłoniętej witaminy A jest utleniana i wydalana z kałem i moczem, a pozostała część jest magazynowana w wątrobie w postaci estru retinolu. Jest uwalniany do osocza w celu transportu do tkanek obwodowych po związaniu się ze specyficznym białkiem znanym jako białko wiążące retinol (RBP). Niedobór białka w przypadku ciężkiego niedożywienia zmniejsza wątrobową syntezę RBP [15], [16], co prawdopodobnie jest przyczyną niskiego poziomu retinolu w surowicy u tych dzieci [17-19]. U niedożywionych dzieci często występują choroby zakaźne, takie jak biegunka i ostre infekcje dolnych dróg oddechowych, w tym zapalenie płuc, które pogarszają poziom witaminy A [20]. Ostre infekcje są również związane z odpowiedzią ostrej fazy i przejściowym spadkiem poziomu retinolu w surowicy [21]. Wynika to ze zmniejszonej transkrypcji informacyjnego RNA dla RBP, co skutkuje zmniejszonym uwalnianiem RBP z wątroby do krwi [22], [23]. Jest prawdopodobne, że wątroba wykorzystuje wszystkie dostępne zasoby do szybkiej syntezy białek niezbędnych do obrony gospodarza w ostrej infekcji, ograniczając w ten sposób syntezę stosunkowo mniej ważnych białek, takich jak RBP. W ciężkich zakażeniach zwiększona utrata retinolu z moczem przyczynia się do obniżenia stężenia retinolu w surowicy [24]. Zatem wykorzystanie witaminy A w tkance obwodowej jest upośledzone w zakażeniach ogólnoustrojowych oraz w niedożywieniu białkowo-energetycznym prowadzącym do rozwoju cech niedoboru witaminy A.

Ostre infekcje dolnych dróg oddechowych (ALRI), w tym zapalenie płuc i choroby biegunkowe, to dwie najczęstsze choroby dotykające dzieci poniżej piątego roku życia. We wcześniejszych badaniach zaobserwowano korzystną rolę dużych dawek witaminy A jako terapii wspomagającej w leczeniu zarówno wodnistych, jak i inwazyjnych biegunek [25, 26]. Zaobserwowano, że zwiększenie dawki retinolu o 1 mmol/litr zmniejsza odsetek pacjentów z biegunką i chorobami układu oddechowego odpowiednio o 50% i 80% [9]. W nowszym badaniu zaobserwowano, że suplementacja witaminy A dzieciom poniżej piątego roku życia wiązała się ze zmniejszoną częstością występowania biegunki i ALRI, a następnie niedożywienia [27]. W innym badaniu stwierdzono, że 85% niemowląt uczęszczających do ośrodka leczenia biegunki w Bangladeszu miało wyczerpane zapasy witaminy A, co zmierzono za pomocą testu względnej odpowiedzi na dawkę, a 61% z nich nadal miało niedobór pomimo przyjmowania dużych dawek witaminy A [24, 28]. ]. Zdrowe dzieci otrzymujące duże dawki witaminy A mogą doświadczać częstszych objawów niepożądanych, takich jak nudności, wymioty i częstsze epizody biegunkowe [29], podczas gdy małe dawki witaminy A wiążą się ze zmniejszoną częstością występowania ciężkich biegunek u dzieci niedożywionych [15]. W badaniach w Indiach oceniano wpływ dawki pośredniej (8,7 mmol; 2500 mgm), podawanej co tydzień i nie zaobserwowano różnic w częstości występowania, nasileniu i/lub czasie trwania biegunki u dzieci z niedoborem witaminy A [30]. W innym badaniu środowiskowym niemowlęta w wieku od 2 do 15 miesięcy otrzymujące co tydzień 16700 j.m. witaminy A lub placebo przez 8 tygodni doświadczyły zwiększonej regeneracji jelit, na co wskazuje lepszy stosunek laktulozy do mannitolu (L:M), w porównaniu z niemowlętami hospitalizowanymi, które otrzymywały wysokie dawka. Wyniki sugerują upośledzoną przepuszczalność jelit w okresie rekonwalescencji. Istnieje wszelkie prawdopodobieństwo, że niski poziom witaminy A w stanie zakaźnym i niskie stężenie retinolu u niedożywionych dzieci pogarsza już istniejącą uszkodzoną błonę śluzową jelit, co powoduje konieczność suplementacji witaminy A u hospitalizowanych niedożywionych dzieci [10].

Istnieją sprzeczne doniesienia na temat roli suplementacji dużymi dawkami witaminy A w leczeniu ALRI i zapalenia płuc u niedożywionych dzieci [31], [15]. Nawet subkliniczny niedobór witaminy A u niedożywionych dzieci wiąże się ze zwiększonym ryzykiem ARI [32], [33]. Według grupy roboczej zajmującej się witaminą A i zapaleniem płuc metaanaliza badań środowiskowych dotyczących suplementacji dużymi dawkami witaminy A u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat nie wykazała żadnego ochronnego ani szkodliwego wpływu suplementacji witaminy A na śmiertelność z powodu zapalenia płuc [34]. ]. W rzeczywistości niektóre badania wykazały wzrost częstości występowania ALRI u dzieci z odpowiednim stanem odżywienia, otrzymujących suplementację witaminy A [35]. W badaniu kontrolowanym placebo suplementacja dużymi dawkami witaminy A nie wpłynęła ani na powrót do zdrowia, ani na czas hospitalizacji gwatemalskich dzieci z ALRI [31]. Wyższą dawkę witaminy A oceniano w badaniach w Brazylii [36], Wietnamie [37], Chile [38] i Tanzanii [39] i w żadnym z nich nie zaobserwowano korzystnego efektu, a wręcz zaobserwowano negatywny efekt w odpowiednio odżywionych dzieci [40]. W innym badaniu klinicznym przeprowadzonym w Peru nie tylko zaobserwowano, że suplementy witaminy A w dużych dawkach są nieskuteczne w poprawie powrotu do zdrowia po zapaleniu płuc u hospitalizowanych dzieci, ale faktycznie zaobserwowano przedłużony czas trwania objawów klinicznych, większe zapotrzebowanie na wsparcie tlenowe oraz dłuższy czas opieki i koszty opieki nad pacjentem w grupie suplementowanej dużymi dawkami [41]. Z drugiej strony, w populacyjnym kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym na ekwadorskich dzieciach ze slumsów miejskich, cotygodniowa suplementacja małej dawki witaminy A (10 000 IU) przez 40 tygodni wiązała się z silnym działaniem ochronnym na ALRI u niedożywionych dzieci poniżej piątego roku życia [42]. ].

Raporty dotyczące śmiertelności i zachorowalności z powodu biegunki i zapalenia płuc u ciężko niedożywionych dzieci w związku z suplementacją witaminy A są sprzeczne. Na 21. spotkaniu IVACG zrecenzowano trzy artykuły. Nie zaobserwowali istotnej różnicy w śmiertelności (8% vs. 8,4% i 8,8%) w grupie otrzymującej dużą i małą dawkę witaminy A oraz placebo [15]. W innym badaniu również nie wykazano istotnego zmniejszenia (16,8 vs. 12,4%) śmiertelności u pacjentów otrzymujących duże lub małe dawki witaminy A [43]. Jednak w analizie podgrup śmiertelność była istotnie niższa wśród dzieci z obrzękiem, które otrzymywały małą dawkę witaminy A przy przyjęciu [44]. W metaanalizie zaobserwowano znaczne zmniejszenie śmiertelności w związku z suplementacją witaminy A w populacji, w której dominował co najmniej niski poziom niedoboru, a efekt był niezależny od dawki, płci i wieku, a efekt był bardziej wyraźny w przypadku występowania biegunki niż w przypadku chorób układu oddechowego [45]. Jednak nie odnotowano różnic w zachorowalności (częstotliwości, czasie trwania lub chorobowości) z powodu biegunki lub chorób układu oddechowego (Ghana VAST Study Team) [46] wśród karłowatych dzieci w Ghanie.

Niedożywione dzieci mają niedobór RBP, co ułatwia wydalanie powstałej wolnej, niezwiązanej postaci witaminy A z moczem lub twarzą, co pogarsza się podczas ostrych infekcji. Witamina A, podana w pojedynczej dużej dawce, przypuszczalnie krąży w postaci wolnej w płynach zewnątrzkomórkowych, zanim zostanie wchłonięta przez wątrobę. Ta wolna postać witaminy A prawdopodobnie wpływa na metabolizm sodu i wody, powodując „guz rzekomy mózgu”, zdarzenie niepożądane hiperwitaminozy A [47]. Suplementacja megadawkami może więc nie przynosić lepszych efektów u ciężko niedożywionych dzieci.

Racjonalne uzasadnienie

Suplementacja witaminy A jest korzystna w leczeniu klinicznych i subklinicznych niedoborów tego ważnego mikroelementu i zaobserwowano, że poprawia wyniki niektórych chorób, zwłaszcza biegunek, oraz w zapobieganiu chorobom zakaźnym. Korzystny wpływ suplementacji witaminy A w ALRI, w tym zapalenia płuc, nie jest tak jednoznaczny. WHO obecnie zaleca jednorazową, wysoką dawkę suplementacji witaminy A niedożywionym dzieciom z biegunką ze względu na niski koszt i wysoki udział w poprawie stanu zdrowia dzieci. Rekomendacja WHO opiera się na badaniach przeprowadzonych w społecznościach, które wykazały korzyści z najtańszej interwencji, która jest szybsza do wdrożenia w programach zdrowotnych. Programy dystrybucji kapsułek witaminy A zmniejszały ryzyko niedoboru witaminy A wśród uczestniczących dzieci. Interpretacja trzech badań przeprowadzonych w Demokratycznej Republice Konga i Senegalu, jak wspomniano wcześniej, w odniesieniu do istniejących wytycznych dotyczących suplementacji witaminą A została uznana za trudną i poddano w wątpliwość ich ważność na spotkaniu zwołanym przez WHO we wrześniu 2004 roku. Uznano jednak, że kwestia dawkowania witaminy A pozostaje ważna i istnieje pole do dalszych badań. Na spotkaniu zaproponowano, aby dużą dawkę podawać tylko wtedy, gdy przerwa wynosi co najmniej 6 miesięcy od ostatniej poprzedniej dużej dawki.

W Bangladeszu dzieciom poniżej piątego roku życia rutynowo co 6 miesięcy podaje się witaminę A o wysokiej mocy (200 000 IU). Istnieją co najmniej trzy duże badania, w których nie zaobserwowano żadnego wpływu mega dawki witaminy A na częstość występowania i czas trwania biegunki i infekcji dróg oddechowych. W ostatnich badaniach wykazano, że codzienna suplementacja małą dawką witaminy A niedożywionym dzieciom do piątego roku życia daje podobny lub lepszy efekt w porównaniu z dużą dawką w okresie ostrej choroby, a także w zapobieganiu chorobom zakaźnym. W badaniach zaobserwowano wyższą śmiertelność w grupie suplementowanej dużą dawką witaminy A w porównaniu z grupą otrzymującą małą dawkę. Wykonano je jednak u mniejszej liczby dzieci [15, 44]. W surowicy witamina A pozostaje nasycona RBP w stosunku 1:1. Dlatego ilość witaminy A przekraczająca ten stosunek, jak można by się spodziewać w megadawkowej suplementacji witaminy A poważnie niedożywionym dzieciom z niskim RBP w surowicy, byłaby w najlepszym przypadku niefunkcjonalna, przynajmniej teoretycznie [19]. W dwóch badaniach przeprowadzonych w Azji, w których stosowano duże dawki witaminy A, zaobserwowano sprzeczne wyniki. Jedno z badań wykazało, że dystrybucja kapsułek nie była uniwersalna i prawdopodobnie dzieci z niedoborem witaminy A zostałyby pominięte, a odpowiedź na wysoką dawkę prawdopodobnie nie była spowodowana niespecyficznymi zmianami. W innym badaniu sama suplementacja witaminy A nie wykazała spodziewanej poprawy przeżywalności dzieci w danych demograficznych, ale nie zaprzeczono znaczeniu suplementacji witaminy A w poprawie stanu odżywienia [48, 49]. Z drugiej strony stwierdzono, że cotygodniowa suplementacja 8333 IU witaminy A zmniejsza śmiertelność o 54% [50]. Istnieje zatem potrzeba starannie zaprojektowanego badania z odpowiednią wielkością próby, aby odnieść się do wpływu niskich dawek witaminy A na zachorowalność i śmiertelność wśród ciężko niedożywionych dzieci z biegunką i zapaleniem płuc – podstawą naszego proponowanego badania. Mamy nadzieję, że wyniki tego badania pozwolą nam porównać wskaźniki wyleczeń dziennego podawania małej dawki witaminy A z początkowym mega dawką, po której następuje dzienna niska dawka witaminy A. Dzienne zapotrzebowanie podstawowe (szacunkowa ilość, jaka jest potrzebna w celu zapobiegania objawom niedoboru) dla dzieci w wieku 0-1 i 2-6 lat wynoszą odpowiednio 600 i 650 j.m., a normalne zapotrzebowanie (wystarczające do utrzymania pożądanego poziomu zapasów tkanek) dla tej samej grupy wiekowej wynosi 1200 i 1300 j.m. odpowiednio [51]. Szacuje się, że podczas ostrej choroby niedożywione dzieci tracą z moczem 0,1 µmol retinolu dziennie (97 IU) [24].

Krajowy wskaźnik pokrycia (odsetek dzieci w wieku docelowym, które otrzymywały kapsułki z witaminą A w ciągu ostatnich sześciu miesięcy, zgodnie z informacjami dostarczonymi przez matki) witaminą A na obszarach wiejskich wynosił 45% w latach 1982-83[52]. Stopniowo spadał do 37% w latach 1987-88 i 35% w 1989 roku [53], [54]. Jednak projekt Nutritional Surveillance Project w grudniu 1995 roku wykazał, że zasięg dystrybucji witaminy A w kapsułkach znacznie wzrósł – 83,6% na obszarach wiejskich i 73,7% na obszarach miejskich [54]. Warto zauważyć, że ślepota nocna jest uważana za marker niedoboru witaminy A, a gdy przekracza 1%, jest uważana za istotny problem zdrowia publicznego [55]. W Bangladeszu odsetek dzieci w wieku 18-59 miesięcy cierpiących na kurzą ślepotę na obszarach wiejskich i miejskich slumsach wynosił odpowiednio 0,23% i 0,12% [52]. Liczby te są znacznie poniżej wartości granicznej dla znaczenia niedoboru witaminy A dla zdrowia publicznego. Anegdotyczne obserwacje lekarzy pracujących w ICDDR, B Hospital, Dhaka, wskazują na znaczny spadek liczby dzieci z klinicznym niedoborem witaminy A zgłaszających się na leczenie szpitalne. Ponadto, zgodnie z raportem systemu nadzoru szpitala Dhaka ICDDR, B 84 dzieci miało suchość spojówek, a tylko troje miało keratomalację/owrzodzenie rogówki z łącznej liczby 11 605 dzieci w wieku poniżej 5 lat, które uczęszczały do ​​szpitala w okresie 1996 r. -2004. Dzieci, które mają zostać włączone do naszego proponowanego badania, otrzymają 5000 IU witaminy A. Stanowi to dodatkowe 1000 IU w fazie ostrej i 800 IU w fazie rehabilitacji żywieniowej ciężkiego niedożywienia z różnych diet podawanych im podczas pobytu w szpitalu. Szacujemy zatem, że całkowita ilość witaminy A otrzymanej z tych źródeł, nawet po uwzględnieniu wydalania z moczem i poziomu retinolu, nie spadnie poniżej podstawowego i normalnego zapotrzebowania. Uważamy, że gdy jesteśmy w stanie utrzymać dzienny optymalny poziom zapasów witaminy A w organizmie, można zapobiec nagłemu rozwojowi keratomalacji. Będziemy jednak zachować czujność, przeprowadzając staranne badanie kliniczne (oczu i skóry), aby wykluczyć dzieci z jakąkolwiek postacią klinicznego niedoboru witaminy A z rekrutacji. Dzieci z klinicznymi objawami niedoboru witaminy A (rogowacenie spojówek, plamki Bitota, keratomalacja lub dermatozy sugerujące niedobór witaminy A) nie będą kwalifikować się do włączenia do badania i otrzymają obecnie zalecane leczenie suplementacją witaminy A zgodnie z rutynowym postępowaniem w tym szpitalu . Warto również zauważyć, że w kilku badaniach nie obserwowano rozwoju jawnych objawów niedoboru witaminy A u dzieci nieotrzymujących witaminy A (grupa placebo) [15, 41]. Ponadto stężenia retinolu w surowicy nie zmieniły się istotnie po 7 dniach hospitalizacji zarówno wśród dzieci otrzymujących dużą dawkę, jak i dzieci otrzymujących małą dawkę lub placebo [15].

Wskaźniki niepowodzeń klinicznych w ciągu pierwszych 48 godzin w szpitalu w Dhace z powodu shigellozy, cholery i zapalenia płuc wyniosły odpowiednio 31%, 35% i 40%. Dlatego postulujemy, że niepowodzenia kliniczne spowodowane biegunką i zapaleniem płuc zostaną zmniejszone co najmniej o 15% w stosunku do obecnego wskaźnika, jeśli witamina A będzie mogła być uzupełniana w niższej dziennej dawce niedożywionym dzieciom uczęszczającym do szpitala Dhaka ICDDR, B