トラスツズマブ、シクロホスファミド、および HER-2/Neu 過剰発現転移性乳がんの治療のための同種 GM-CSF 分泌性乳がんワクチン

乳がんは、女性のがんによる死亡の中で 2 番目にランクされています。 2005 年に、米国癌協会は、212,240 の新しい浸潤性乳癌症例が診断されると推定し、40,410 人の死亡者が乳癌に起因すると予測しています。 患者の 80% が乳房および/または腋窩リンパ節に関与する局所領域疾患を呈しますが、約半数が播種性疾患を発症し、最終的には死亡します。 ステージ IV の乳がんは通常、ホルモン剤または従来の細胞毒性薬で管理されます。 腫瘍はこれらの治療に対してすぐに耐性になります。 免疫療法は、薬剤耐性を克服するための特に魅力的な戦略であり、相加的または相乗的な方法で既存の治療法と統合できます。 免疫療法は、ホルモン療法や化学療法に耐性がある可能性のあるがん細胞を破壊するために免疫系を活性化できるという考えに基づく、がんの一種の治療法です。 ワクチンは、免疫系がその抗原を持つ細胞を異物として認識し、その抗原を表示する細胞を破壊するように、抗原 (免疫系を活性化するもの) を送達する一種の免疫療法です。

同種乳房腫瘍細胞ワクチンは、乳がん患者の腫瘍細胞から開発された 2 種類の乳房腫瘍細胞で構成されています。 ヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 (GM-CSF) 遺伝子を使用して、乳房腫瘍細胞を遺伝的に改変し、GM-CSF を分泌させました。 GM-CSF は体内で作られる物質で、免疫系が腫瘍を認識して破壊するのを助けます。 ワクチン細胞は、それらが成長または分裂するのを防ぐために照射されました。 細胞自体は放射性ではありません。 細胞はワクチン接種の日まで凍結保存されます。 各ワクチンの総細胞数は 5 億個で、太ももと腕に 12 回に分けて注射します。 各ワクチンの12回の注射の選択は、ワクチンの量と、ワクチンをさまざまな領域に注射した方が体がワクチンに反応する可能性が高くなるという発見に基づいています.

乳がんの治療に一般的に使用される 2 つの薬剤であるシクロホスファミドとトラスツズマブを特定のタイミングで投与した場合の、同種異系 GM-CSF 分泌乳がんワクチンの安全性と生物活性をテストすることを提案します。 この研究では、ワクチンが患者の免疫系を活性化するのを助けるために、シクロホスファミドが通常よりも低用量で使用されます。 トラスツズマブは、乳がんの治療に一般的に使用される用量で投与され、免疫反応を高める可能性もあります。 使用されるシクロホスファミドとトラスツズマブの用量とスケジュールは、乳がんを発症したマウスで GM-CSF 分泌ワクチンを使用して薬物をテストすることに基づいており、ワクチンが最も強力な抗腫瘍免疫を誘導できるようにしたものです。 ワクチン細胞の投与量は、膵臓癌に対する同様の GM-CSF 分泌ワクチンの同じ投与量の安全性に基づいています。 この乳がんワクチンは、乳がん患者に単独で投与されたり、シクロホスファミドや別の化学療法薬であるドキソルビシンと併用されたりしています。 今日まで、人々はワクチンに関連する深刻な副作用を経験していませんが、ワクチンが乳がんを治療するかどうかを知るのに十分な数の人々がワクチンを受けていません. このワクチンは実験段階であり、米国食品医薬品局 (FDA) によって承認されていません。 ただし、FDA はこの調査研究での使用を許可しています。 これは、この乳癌ワクチンの 2 番目の研究であり、このワクチンをトラスツズマブでテストする最初の研究です。

この研究の主な目的は、HER-2/neu 過剰発現ステージ IV 乳癌患者におけるシクロホスファミドおよびトラスツズマブと組み合わせたワクチン療法の安全性、臨床的利益、および生物活性をテストすることです。 この研究では、シクロホスファミドが制御性 T 細胞の抑制的影響を排除できるかどうか、およびトラスツズマブが抗原の処理と提示を増加できるかどうかもテストします。 これらの薬物活性は、免疫系の反応を改善し、乳がんの治療におけるワクチンの効果を高める可能性があります。

この試験は、HER-2/neu を過剰発現する転移性乳がんの男性および女性を対象としています。 -同時ホルモン療法および/またはビスフォスフォネート（化学療法またはその他の治験療法ではない標準的な乳がん治療）は許可されています。 患者は、過去にトラスツズマブを投与されているか、この研究に参加している間も継続して投与されている可能性があります。 HER-2/neu 陽性の乳がん患者約 40 人がこの研究に参加します。 約20人がスクリーニング検査に合格し、ワクチンを接種します。

研究対象者は、低用量のシクロホスファミドとトラスツズマブを使用して、特定のタイミングで GM-CSF 遺伝子をトランスフェクトした 2 つの照射同種乳癌細胞株からなる固定用量の同種乳癌ワクチンを受け取ります。 患者は、-1 日目に 300 mg/m2 のシクロホスファミドを受け取り、0 日目にワクチンを受け取ります。 研究対象者は、3 回目のサイクルから 3 か月後に 4 回目の最終 (ブースト) ワクチン接種サイクルを含む、3 回の月 1 回のワクチン接種サイクルを受けます。

GM-CSFレベルを測定するための血液サンプルは、ワクチン接種当日、4日間毎日、その後ワクチン接種後7日目に採取されます。 ワクチン接種の安全性を評価するための血液サンプルは、各ワクチン接種後 1 か月間、週に 1 回程度採取されます。 腎細胞がん、前立腺がん、膵臓がん、および非小細胞肺がんにおける乳房ワクチンおよび類似のワクチンの研究中に、ワクチン接種後 2 日から 7 日の間にワクチン接種部位に腫れと赤みの局所症状が発生しました。 この研究では、被験者の接種部位が直径1cm以上の腫れを示した場合、皮膚生検が行われます。 皮膚生検は、どのタイプの細胞が免疫応答にとって重要であるかを判断するために評価されます。 以前の前臨床および臨床データに基づいて、生検は1回目と3回目のワクチン接種の3日目、場合によっては7日目に行われます。 その他の検査と評価には、病歴と身体検査、バイタル サイン、胸部、腹部、骨盤の CT、核医学の骨スキャン、ワクチン接種前の生検、免疫モニタリングのための血液、遅延型過敏症 (DTH) の皮膚検査が含まれます。これは、精製タンパク質誘導体 (PPD) 検査のようなもので、乳がんワクチンによって送達されるタンパク質抗原 (HER-2/neu) の断片を注入することを含みます。 DTH テストの目的は、研究対象者が乳がんワクチンに対する全身性免疫応答を発症しているかどうかを評価することです。 腫瘍コアの針生検は、ベースライン、およびワクチンサイクル1の0日目と+14日目にのみ取得されます。

患者は臨床的に評価され、各サイクルの後、または臨床的に指示された場合は、疾患の進行の証拠について臨床検査を受けます。 胸部、腹部、骨盤のコンピューター断層撮影 (CT スキャン) と核医学の骨スキャンも実施され、研究開始前、ワクチン サイクル 3 の後、ワクチン サイクル 4 の前後に疾患の状態を評価します。 約 3 か月ごとに心機能を評価します。