Trastuzumab, cyklofosfamid a alogenní vakcína proti nádoru prsu vylučující GM-CSF pro léčbu metastatického karcinomu prsu s nadměrnou expresí HER-2/Neu

Rakovina prsu je na druhém místě mezi úmrtími na rakovinu u žen. V roce 2005 American Cancer Society odhadla, že bude diagnostikováno 212 240 nových invazivních případů rakoviny prsu a předpovídá 40 410 úmrtí na rakovinu prsu. Zatímco 80 % pacientů má lokoregionální onemocnění zahrnující prsa a/nebo axilární lymfatické uzliny, asi u poloviny se rozvine diseminované onemocnění a nakonec na něj zemře. Karcinom prsu stadia IV je typicky léčen hormonálními látkami nebo konvenčními cytotoxickými léky. Nádory se rychle stávají odolnými vůči těmto léčbám. Imunoterapie je zvláště atraktivní strategie pro překonání lékové rezistence a může být integrována se stávajícími terapeutickými modalitami aditivním nebo synergickým způsobem. Imunoterapie je druh léčby rakoviny založený na myšlence, že imunitní systém může být aktivován, aby zničil rakovinné buňky, které by mohly být odolné vůči hormonální terapii a chemoterapii. Vakcína je druh imunoterapie, která dodává antigen (něco, co aktivuje imunitní systém), takže imunitní systém rozpozná buňky s tímto antigenem jako cizí a zničí všechny buňky, které tento antigen vykazují.

Alogenní vakcína proti nádorovým buňkám prsu se skládá ze dvou typů buněk nádoru prsu vyvinutých z nádorových buněk pacientek s rakovinou prsu. Gen lidského faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) byl použit ke genetické modifikaci buněk nádoru prsu k sekreci GM-CSF. GM-CSF je látka vytvořená tělem, která pomáhá imunitnímu systému rozpoznat nádor a zničit ho. Vakcinační buňky byly ozářeny, aby se zabránilo jejich růstu nebo dělení. Samotné buňky nejsou radioaktivní. Buňky jsou skladovány zmrazené až do dne vakcinace. Celkový počet buněk v každé vakcíně bude 500 000 000, rozdělených do dvanácti injekcí podaných do stehen a paží. Volba dvanácti injekcí pro každou vakcínu je založena na objemu vakcíny a zjištění, že tělo má větší šanci na vakcínu reagovat, pokud je aplikována do více různých oblastí.

Navrhujeme otestovat bezpečnost a biologickou aktivitu alogenní vakcíny proti rakovině prsu vylučující GM-CSF, když je podávána ve specificky načasované sekvenci s cyklofosfamidem a trastuzumabem, dvěma léky běžně používanými k léčbě rakoviny prsu. V této studii se cyklofosfamid používá v nižších dávkách než obvykle, aby pomohl vakcíně aktivovat imunitní systém pacienta. Trastuzumab bude podáván v dávkách, které se běžně používají k léčbě rakoviny prsu a může také zvýšit imunitní odpověď. Dávka a schéma použitého cyklofosfamidu a trastuzumabu jsou založeny na testování léků s vakcínou sekretující GM-CSF u myší, které dostaly rakovinu prsu, a jsou těmi, které umožnily vakcíně navodit nejsilnější protinádorovou imunitu. Dávka vakcinačních buněk je založena na bezpečnosti stejné dávky podobné vakcíny vylučující GM-CSF pro rakovinu pankreatu. Tato vakcína proti rakovině prsu byla také podávána lidem s rakovinou prsu samotná a s cyklofosfamidem a dalším chemoterapeutickým lékem, doxorubicinem. K dnešnímu dni lidé neměli žádné závažné vedlejší účinky související s vakcínou, ale nedostalo ji dostatek lidí, aby věděli, zda léčí rakovinu prsu. Vakcína je experimentální a nebyla schválena americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). FDA však povolila jeho použití v této výzkumné studii. Toto je druhá studie této vakcíny proti rakovině prsu a první studie testující tuto vakcínu s trastuzumabem.

Hlavním účelem této studie je otestovat bezpečnost, klinický přínos a biologickou aktivitu vakcinační terapie v kombinaci s cyklofosfamidem a trastuzumabem u pacientek s karcinomem prsu stadia IV s nadměrnou expresí HER-2/neu. Tato studie bude také testovat, zda může cyklofosfamid eliminovat supresivní vliv regulačních T buněk a zda trastuzumab může zvýšit zpracování a prezentaci antigenu. Tyto lékové aktivity mohou zlepšit reakci imunitního systému a zvýšit účinky vakcíny při léčbě rakoviny prsu.

Studie je otevřena mužům a ženám s metastatickým karcinomem prsu s nadměrnou expresí HER-2/neu. Současná hormonální terapie a/nebo bisfosfonáty (standardní léčba rakoviny prsu, která není chemoterapií nebo jinou testovanou terapií) je povolena. Pacienti mohli dostávat trastuzumab v minulosti nebo v něm pokračovat během účasti na této studii. Do studie vstoupí asi 40 lidí s HER-2/neu pozitivním karcinomem prsu. Asi 20 projde screeningovými testy a dostane vakcínu.

Výzkumné subjekty obdrží fixní dávku alogenní vakcíny proti nádoru prsu sestávající ze dvou ozářených alogenních buněčných linií rakoviny prsu transfekovaných genem GM-CSF ve specificky načasované sekvenci s nízkou dávkou cyklofosfamidu a trastuzumabu. Pacienti dostanou 300 mg/m2 cyklofosfamidu v den -1 a vakcínu v den 0. Týdně bude trastuzumab načasován tak, aby se shodoval s podáváním cyklofosfamidu. Výzkumné subjekty dostanou tři měsíční očkovací cykly, se čtvrtým a posledním (posilujícím) očkovacím cyklem tři měsíce od třetího cyklu.

Vzorky krve pro měření hladin GM-CSF budou odebrány v den vakcinace, každý den po dobu 4 dnů a poté 7. den po vakcinaci. Vzorky krve pro hodnocení bezpečnosti očkování budou odebírány přibližně jednou týdně po dobu jednoho měsíce po každé vakcinaci. Během studií s vakcínou prsu a podobnými vakcínami u rakoviny ledvin, prostaty, slinivky břišní a nemalobuněčné rakoviny plic se mezi 2. a 7. dnem po vakcinaci v místě vakcíny vyvinuly místní příznaky otoku a zarudnutí. V této studii, pokud místo vakcinace subjektu vykazuje otok větší než 1 cm v průměru, bude odebrána kožní biopsie. Kožní biopsie bude vyhodnocena, aby se určilo, jaké typy buněk jsou důležité pro imunitní odpověď. Na základě našich předchozích preklinických a klinických údajů bude biopsie odebrána 3. a možná i 7. den po první a třetí vakcinaci. Mezi další testy a hodnocení patří anamnéza a fyzikální vyšetření, vitální funkce, CT hrudníku, břicha a pánve, kostní sken nukleární medicíny, biopsie před očkováním, krev pro monitorování imunity a kožní test na hypersenzitivitu opožděného typu (DTH). to je jako test purifikovaných proteinových derivátů (PPD) a zahrnuje injekci kousků proteinového antigenu (HER-2/neu), který je dodáván vakcínou proti rakovině prsu. Účelem testu DTH je vyhodnotit, zda se u výzkumného subjektu vyvinula systémová imunitní odpověď na vakcínu proti rakovině prsu. Biopsie jádra nádoru jehlou budou získány na začátku a pouze ve dnech 0 a +14 vakcinačního cyklu 1.

Pacienti budou hodnoceni klinicky a laboratorním testováním na důkaz progrese onemocnění po každém cyklu nebo pokud je to jinak klinicky indikováno. Počítačová tomografie (CT sken) hrudníku, břicha a pánve a kostní sken nukleární medicíny bude také proveden k vyhodnocení stavu onemocnění před zahájením studie, po 3. cyklu vakcíny a před a po 4. cyklu vakcíny. Přibližně každé tři měsíce bude vyhodnocována srdeční funkce.