Trastuzumab, cyklofosfamid og en allogen GM-CSF-utskillende brysttumorvaksine for behandling av HER-2/Neu-overuttrykkende metastatisk brystkreft

Brystkreft rangerer nummer to blant kreftdødsfall hos kvinner. I år 2005 har American Cancer Society anslått at 212 240 nye invasive tilfeller av brystkreft vil bli diagnostisert, og spår 40 410 dødsfall som følge av brystkreft. Mens 80 % av pasientene har lokoregional sykdom som involverer bryst- og/eller aksillære lymfeknuter, utvikler omtrent halvparten disseminert sykdom og dør til slutt av den. Stage IV brystkreft behandles vanligvis med hormonelle midler eller konvensjonelle cellegift. Svulster blir raskt resistente mot disse behandlingene. Immunterapi er en spesielt attraktiv strategi for å overvinne medikamentresistens og kan integreres med eksisterende terapeutiske modaliteter på en additiv eller synergistisk måte. Immunterapi er en type behandling for kreft basert på ideen om at immunsystemet kan aktiveres for å ødelegge kreftceller som kan være resistente mot hormonbehandling og kjemoterapi. En vaksine er en slags immunterapi som leverer et antigen (noe som aktiverer immunsystemet) slik at immunsystemet gjenkjenner celler med det antigenet som fremmede og ødelegger alle celler som viser det antigenet.

Den allogene brysttumorcellevaksinen består av to typer brysttumorceller utviklet fra tumorcellene til pasienter med brystkreft. Genet for human granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) ble brukt til å genetisk modifisere brysttumorcellene til å utskille GM-CSF. GM-CSF er et stoff laget av kroppen som hjelper immunsystemet å gjenkjenne en svulst og ødelegge den. Vaksinecellene ble bestrålt for å hindre dem i å vokse eller dele seg. Selve cellene er ikke radioaktive. Cellene oppbevares frosset frem til vaksinasjonsdagen. Totalt antall celler i hver vaksine vil være 500 000 000, fordelt på tolv injeksjoner gitt i lår og armer. Valget av tolv injeksjoner for hver vaksine er basert på volumet av vaksinen og et funn om at kroppen har en bedre sjanse til å reagere på vaksinen hvis den injiseres i en rekke ulike områder.

Vi foreslår å teste sikkerheten og bioaktiviteten til en allogen GM-CSF-utskillende brystkreftvaksine når den gis i en spesifikt tidsbestemt sekvens med Cyklofosfamid og Trastuzumab, to legemidler som vanligvis brukes til å behandle brystkreft. I denne studien brukes cyklofosfamid i lavere doser enn vanlig for å hjelpe vaksinen med å aktivere pasientens immunsystem. Trastuzumab vil bli gitt i doser som vanligvis brukes til å behandle brystkreft, og det kan også øke immunresponsen. Dosen og planleggingen av Cyclophosphamid og Trastuzumab som brukes er basert på testing av legemidlene med en GM-CSF-utskillende vaksine hos mus som får brystkreft, og er de som gjorde at vaksinen kunne indusere den mest potente antitumorimmuniteten. Dosen av vaksineceller er basert på sikkerheten til samme dose av en lignende GM-CSF-utskillende vaksine for kreft i bukspyttkjertelen. Denne brystkreftvaksinen har også blitt gitt til personer med brystkreft alene, og med cyklofosfamid og et annet cellegiftmedisin, Doxorubicin. Til dags dato har folk ikke hatt noen vaksinerelaterte alvorlige bivirkninger, men ikke nok folk har fått vaksinen til å vite om den behandler brystkreft. Vaksinen er eksperimentell og har ikke blitt godkjent av U.S. Food and Drug Administration (FDA). Imidlertid har FDA tillatt bruken i denne forskningsstudien. Dette er den andre studien av denne brystkreftvaksinen og den første studien som tester denne vaksinen med Trastuzumab.

Hovedformålet med denne studien er å teste sikkerheten, klinisk nytte og bioaktivitet av vaksinebehandling i kombinasjon med Cyclophosphamid og Trastuzumab hos pasienter med HER-2/neu-overuttrykkende stadium IV brystkreft. Denne studien skal også teste om cyklofosfamidet kan eliminere den undertrykkende påvirkningen av regulatoriske T-celler, og om Trastuzumab kan øke antigenprosessering og presentasjon. Disse legemiddelaktivitetene kan få immunsystemet til å reagere bedre og øke effekten av vaksinen ved behandling av brystkreft.

Studien er åpen for menn og kvinner med HER-2/neu-overuttrykkende metastatisk brystkreft. Samtidig hormonbehandling og/eller bisfosfonater (standard brystkreftbehandling som ikke er kjemoterapi eller annen undersøkelsesbehandling) er tillatt. Pasienter kan ha fått Trastuzumab tidligere eller fortsette med det mens de deltok i denne studien. Rundt 40 personer med HER-2/neu positiv brystkreft vil delta i studien. Rundt 20 vil bestå screeningtestene og motta vaksinen.

Forskere vil motta en fast dose av den allogene brysttumorvaksinen som består av to bestrålte allogene brystkreftcellelinjer transfektert med GM-CSF-genet i en spesifikt tidsbestemt sekvens med en lav dose cyklofosfamid og Trastuzumab. Pasienter vil få 300 mg/m2 cyklofosfamid på dag -1, og vaksinen på dag 0. Ukentlig Trastuzumab vil bli tidsbestemt til å falle sammen med administrasjon av cyklofosfamid. Forskere vil motta tre månedlige vaksinasjonssykluser, med en fjerde og siste (boost) vaksinasjonssyklus tre måneder fra tredje syklus.

Blodprøver for å måle GM-CSF-nivåer vil bli tatt på vaksinasjonsdagen, hver dag i 4 dager, og deretter på dag 7 etter vaksinasjon. Blodprøver for å vurdere sikkerheten til vaksinasjonene vil bli tatt omtrent en gang i uken i én måned etter hver vaksinasjon. Under studier av brystvaksinen og lignende vaksiner ved nyrecellekreft, prostatakreft, kreft i bukspyttkjertelen og ikke-småcellet lungekreft utviklet det seg lokale symptomer på hevelse og rødhet på vaksinestedet mellom 2 og 7 dager etter vaksinasjon. I denne studien, hvis forsøkspersonens vaksinasjonssted viser hevelse over 1 cm i diameter, vil det bli tatt en hudbiopsi. Hudbiopsien vil bli evaluert for å bestemme hvilke typer celler som er viktige for immunresponsen. Basert på våre tidligere prekliniske og kliniske data, vil biopsien bli tatt på dag 3, og eventuelt på dag 7, etter første og tredje vaksinasjon. Andre tester og evalueringer inkluderer historie og fysisk undersøkelse, vitale tegn, CT av bryst, mage og bekken, nukleærmedisinsk beinskanning, biopsi før vaksinasjon, blod for immunovervåking og en hudtest for forsinket overfølsomhet (DTH) som er som en renset proteinderivattest (PPD) og involverer injeksjon av biter av et proteinantigen (HER-2/neu) som leveres av brystkreftvaksinen. Formålet med DTH-testen er å evaluere om forskningspersonen har utviklet en systemisk immunrespons mot brystkreftvaksinen. Tumorkjernenålsbiopsier vil bli tatt ved baseline, og kun på dag 0 og +14 av vaksinesyklus 1.

Pasienter vil bli evaluert klinisk og med laboratorietesting for bevis på sykdomsprogresjon etter hver syklus eller når det på annen måte er klinisk indisert. Computertomografi (CT-skanning) av bryst, mage og bekken og nukleærmedisinsk beinskanning vil også bli utført for å evaluere sykdomsstatus før studiestart, etter vaksinesyklus 3 og før og etter vaksinesyklus 4. Omtrent hver tredje måned vil hjertefunksjonen bli evaluert.