Trastutsumabi, syklofosfamidi ja allogeeninen GM-CSF:ää erittävä rintasyöpärokote HER-2/Neu-yli-ilmentyvän metastaattisen rintasyövän hoitoon

Rintasyöpä on naisten syöpäkuolemien joukossa toisella sijalla. Vuonna 2005 American Cancer Society on arvioinut, että 212 240 uutta invasiivista rintasyöpätapausta diagnosoidaan ja ennustetaan 40 410 kuoleman johtuvan rintasyövästä. Vaikka 80 %:lla potilaista on rinta- ja/tai kainaloiden imusolmukkeisiin liittyvä lokoregionaalinen sairaus, noin puolet kehittää levinneen taudin ja lopulta kuolee siihen. IV vaiheen rintasyöpää hoidetaan tyypillisesti hormonaalisilla aineilla tai tavanomaisilla sytotoksisilla lääkkeillä. Kasvaimet muuttuvat nopeasti vastustuskykyisiksi näille hoidoille. Immunoterapia on erityisen houkutteleva strategia lääkeresistenssin voittamiseksi, ja se voidaan integroida olemassa oleviin hoitomuotoihin additiivisella tai synergistisellä tavalla. Immunoterapia on eräänlainen syövän hoitomuoto, joka perustuu ajatukseen, että immuunijärjestelmää voidaan aktivoida tuhoamaan syöpäsoluja, jotka saattavat olla vastustuskykyisiä hormonihoidolle ja kemoterapialle. Rokote on eräänlainen immunoterapia, joka antaa antigeenin (jotain, joka aktivoi immuunijärjestelmän), jotta immuunijärjestelmä tunnistaa solut, joissa on kyseistä antigeeniä vieraiksi, ja tuhoaa kaikki solut, joissa on kyseistä antigeeniä.

Allogeeninen rintasyöpäsolurokote koostuu kahden tyyppisistä rintakasvainsoluista, jotka on kehitetty rintasyöpäpotilaiden kasvainsoluista. Ihmisen granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (GM-CSF) käytettiin rintakasvainsolujen geneettiseen muuntamiseen GM-CSF:n erittämiseksi. GM-CSF on kehon valmistama aine, joka auttaa immuunijärjestelmää tunnistamaan kasvaimen ja tuhoamaan sen. Rokotesoluja säteilytettiin niiden kasvun tai jakautumisen estämiseksi. Solut itsessään eivät ole radioaktiivisia. Solut säilytetään pakastettuina rokotuspäivään asti. Jokaisen rokotteen solujen kokonaismäärä on 500 000 000, jaettuna 12 injektioon reisiin ja käsivarsiin. Kahdentoista injektion valinta kullekin rokotteelle perustuu rokotteen tilavuuteen ja havaintoon, että elimistöllä on paremmat mahdollisuudet reagoida rokotteeseen, jos se pistetään useille eri alueille.

Ehdotamme allogeenisen GM-CSF:ää erittävän rintasyöpärokotteen turvallisuuden ja bioaktiivisuuden testaamista, kun se annetaan tietyssä järjestyksessä syklofosfamidin ja trastutsumabin kanssa, jotka ovat kaksi yleisesti rintasyövän hoitoon käytettyä lääkettä. Tässä tutkimuksessa syklofosfamidia käytetään tavallista pienempinä annoksina auttamaan rokotetta aktivoimaan potilaan immuunijärjestelmää. Trastutsumabia annetaan annoksina, joita käytetään yleisesti rintasyövän hoitoon, ja se voi myös lisätä immuunivastetta. Käytettyjen syklofosfamidin ja trastutsumabin annos ja aikataulu perustuvat lääkkeiden testaamiseen GM-CSF:ää erittävällä rokotteella rintasyöpään sairastuneilla hiirillä, ja ne ovat auttaneet rokotteella indusoimaan tehokkaimman kasvaintenvastaisen immuniteetin. Rokotesolujen annos perustuu saman annoksen samanlaisen GM-CSF:ää erittävän haimasyöpärokotteen turvallisuuteen. Tämä rintasyöpärokote on annettu myös rintasyöpää sairastaville ihmisille yksinään sekä syklofosfamidin ja toisen kemoterapialääkkeen, doksorubisiinin, kanssa. Toistaiseksi ihmisillä ei ole ollut rokotteisiin liittyviä vakavia sivuvaikutuksia, mutta tarpeeksi ihmiset eivät ole saaneet rokotetta tietääkseen, hoitaako se rintasyöpää. Rokote on kokeellinen, eikä sitä ole hyväksynyt Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA). FDA on kuitenkin sallinut sen käytön tässä tutkimuksessa. Tämä on toinen tutkimus tästä rintasyöpärokotteesta ja ensimmäinen tutkimus, jossa tätä rokotetta testataan trastutsumabilla.

Tämän tutkimuksen päätarkoituksena on testata rokotehoidon turvallisuutta, kliinistä hyötyä ja bioaktiivisuutta yhdessä syklofosfamidin ja trastutsumabin kanssa potilailla, joilla on HER-2/neu-yli-ilmentävä vaiheen IV rintasyöpä. Tässä tutkimuksessa testataan myös, voiko syklofosfamidi poistaa säätelevien T-solujen suppressiivisen vaikutuksen ja voiko trastutsumabi lisätä antigeenin prosessointia ja esittelyä. Nämä lääketoiminnat voivat saada immuunijärjestelmän reagoimaan paremmin ja tehostaa rokotteen vaikutuksia rintasyövän hoidossa.

Tutkimus on avoin miehille ja naisille, joilla on HER-2/neu-yli-ilmentävä metastaattinen rintasyöpä. Samanaikainen hormonihoito ja/tai bisfosfonaattihoito (tavallinen rintasyövän hoito, joka ei ole kemoterapiaa tai muuta tutkittavaa hoitoa) on sallittu. Potilaat ovat saattaneet saada trastutsumabia aiemmin tai jatkaa sitä osallistuessaan tähän tutkimukseen. Tutkimukseen osallistuu noin 40 henkilöä, joilla on HER-2/neu-positiivinen rintasyöpä. Noin 20 läpäisee seulontatestit ja saa rokotteen.

Tutkittavat saavat kiinteän annoksen allogeenistä rintasyöpärokottetta, joka koostuu kahdesta säteilytetystä allogeenisesta rintasyöpäsolulinjasta, jotka on transfektoitu GM-CSF-geenillä spesifisesti ajoitetussa sekvenssissä pienellä annoksella syklofosfamidia ja trastutsumabia. Potilaat saavat 300 mg/m2 syklofosfamidia päivänä -1 ja rokotteen päivänä 0. Viikoittainen trastutsumabi ajoitetaan samaan aikaan syklofosfamidin annon kanssa. Tutkittavat saavat kolme kuukausittaista rokotusjaksoa, ja neljäs ja viimeinen (tehosterokotus) kolmen kuukauden kuluttua kolmannesta jaksosta.

Verinäytteet GM-CSF-tasojen mittaamiseksi otetaan rokotuspäivänä, joka päivä 4 päivän ajan ja sitten päivänä 7 rokotuksen jälkeen. Verinäytteitä rokotusten turvallisuuden arvioimiseksi otetaan noin kerran viikossa kuukauden ajan kunkin rokotuksen jälkeen. Rintarokotteella ja vastaavilla munuaissolusyövän, eturauhassyövän, haimasyövän ja ei-pienisoluisen keuhkosyövän rokotteilla tehdyissä tutkimuksissa rokotekohtaan kehittyi paikallisia turvotuksen ja punoituksen oireita 2–7 päivää rokotuksen jälkeen. Tässä tutkimuksessa, jos potilaan rokotuskohdassa on halkaisijaltaan yli 1 cm:n turvotusta, otetaan ihobiopsia. Ihobiopsia arvioidaan sen määrittämiseksi, minkä tyyppiset solut ovat tärkeitä immuunivasteen kannalta. Aiempien prekliinisten ja kliinisten tietojemme perusteella biopsia otetaan päivänä 3 ja mahdollisesti päivänä 7 ensimmäisen ja kolmannen rokotuksen jälkeen. Muita testejä ja arviointeja ovat anamnees ja fyysinen tutkimus, elintoiminnot, rintakehän, vatsan ja lantion TT, isotooppilääketieteellinen luuskannaus, rokotusta edeltävä biopsia, veri immuunivalvontaan ja ihotesti viivästyneen tyypin yliherkkyyden (DTH) varalta. joka on kuin puhdistettu proteiinijohdannainen (PPD) -testi, ja siihen sisältyy rintasyöpärokotteen tuottaman proteiiniantigeenin (HER-2/neu) paloja injektointi. DTH-testin tarkoituksena on arvioida, onko tutkittavalla kehittynyt systeeminen immuunivaste rintasyöpärokotteelle. Kasvainytimen neulabiopsiat otetaan lähtötilanteessa ja vain rokotesyklin 1 päivinä 0 ja +14.

Potilaat arvioidaan kliinisesti ja laboratoriotesteillä taudin etenemisen osoittamiseksi jokaisen syklin jälkeen tai kun se on muuten kliinisesti aiheellista. Rintakehän, vatsan ja lantion tietokonetomografia (CT) sekä isotooppilääketieteellinen luustokuvaus tehdään myös sairauden tilan arvioimiseksi ennen tutkimuksen aloittamista, rokotesyklin 3 jälkeen sekä ennen ja jälkeen rokotussyklin 4. Noin kolmen kuukauden välein sydämen toiminta arvioidaan.