Trastuzumab, ciklofoszfamid és egy allogén GM-CSF-kiválasztó emlődaganat elleni vakcina a HER-2/Neu-túlexpressziós áttétes emlőrák kezelésére

Az emlőrák a második helyen áll a nők daganatos halálozásai között. 2005-ben az American Cancer Society becslései szerint 212 240 új invazív emlőrákesetet diagnosztizálnak, és 40 410 halálesetet jósol az emlőrák miatt. Míg a betegek 80%-a lokoregionális betegségben szenved, amely az emlőt és/vagy a hónalji nyirokcsomókat érinti, körülbelül a felükben disszeminált betegség alakul ki, és végül belehal. A IV. stádiumú emlőrákot általában hormonális szerekkel vagy hagyományos citotoxikus gyógyszerekkel kezelik. A daganatok gyorsan ellenállóvá válnak ezekkel a kezelésekkel szemben. Az immunterápia különösen vonzó stratégia a gyógyszerrezisztencia leküzdésére, és additív vagy szinergikus módon integrálható a meglévő terápiás módozatokkal. Az immunterápia egyfajta rákkezelés, amely azon az elgondoláson alapul, hogy az immunrendszert aktiválni lehet, hogy elpusztítsa a hormonterápiával és kemoterápiával szemben esetleg ellenálló rákos sejteket. A vakcina egyfajta immunterápia, amely antigént juttat be (valamit, ami aktiválja az immunrendszert), így az immunrendszer idegenként ismeri fel az adott antigént tartalmazó sejteket, és elpusztítja az antigént megjelenítő sejteket.

Az allogén emlődaganat sejtes vakcina kétféle emlődaganatos sejtből áll, amelyeket emlőrákos betegek daganatsejtjeiből fejlesztettek ki. A humán granulocita-makrofág telep-stimuláló faktor (GM-CSF) gént az emlőtumorsejtek genetikai módosítására használták GM-CSF kiválasztására. A GM-CSF a szervezet által termelt anyag, amely segít az immunrendszernek felismerni és elpusztítani a daganatot. A vakcina sejtjeit besugározták, hogy megakadályozzák növekedésüket vagy osztódásukat. Maguk a sejtek nem radioaktívak. A sejteket fagyasztva tároljuk a vakcinázás napjáig. Az egyes vakcinákban lévő sejtek teljes száma 500 000 000 lesz, tizenkét injekcióra osztva, amelyeket a combokba és a karokba kell beadni. Az egyes vakcinákhoz tartozó tizenkét injekció kiválasztása az oltóanyag mennyiségén és azon a megállapításon alapul, hogy a szervezet nagyobb eséllyel reagál a vakcinára, ha azt több különböző területre adják be.

Javasoljuk, hogy teszteljük egy allogén GM-CSF-et kiválasztó emlőrák vakcina biztonságosságát és bioaktivitását, ha meghatározott sorrendben adják be Cyclophosphamiddal és Trastuzumabbal, két, az emlőrák kezelésére általánosan használt gyógyszerrel. Ebben a vizsgálatban a Cyclophosphamidot a szokásosnál alacsonyabb dózisokban alkalmazzák, hogy segítse a vakcinát a páciens immunrendszerének aktiválásában. A trastuzumabot az emlőrák kezelésére általánosan használt dózisokban adják be, és fokozhatja az immunválaszt is. A Cyclophosphamid és Trastuzumab alkalmazott dózisa és ütemezése a gyógyszerek GM-CSF-kiválasztó vakcinával végzett tesztelésén alapul emlőrákos egereken, és ezek azok, amelyek lehetővé tették a vakcina a legerősebb daganatellenes immunitás kiváltását. A vakcinasejtek dózisa egy hasonló, GM-CSF-et kiválasztó, hasnyálmirigyrák elleni vakcina azonos dózisának biztonságosságán alapul. Ezt az emlőrák elleni vakcinát önmagában, valamint ciklofoszfamiddal és egy másik kemoterápiás gyógyszerrel, a doxorubicinnel együtt adták be emlőrákos betegeknek. Eddig az embereknek nem voltak oltással kapcsolatos súlyos mellékhatásai, de nem elég ember kapta meg a vakcinát ahhoz, hogy tudja, kezeli-e a mellrákot. A vakcina kísérleti jellegű, és az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) nem hagyta jóvá. Az FDA azonban engedélyezte ennek használatát ebben a kutatási tanulmányban. Ez a második vizsgálat az emlőrák elleni vakcináról, és az első olyan vizsgálat, amelyben ezt a vakcinát Trastuzumabbal tesztelték.

Ennek a vizsgálatnak a fő célja a Cyclophosphamiddal és Trastuzumabbal kombinált vakcinaterápia biztonságosságának, klinikai előnyeinek és bioaktivitásának tesztelése HER-2/neu-túlexpresszáló IV. stádiumú emlőrákban szenvedő betegeknél. Ez a tanulmány azt is megvizsgálja, hogy a ciklofoszfamid képes-e kiküszöbölni a szabályozó T-sejtek elnyomó hatását, és hogy a trastuzumab képes-e fokozni az antigénfeldolgozást és -prezentációt. Ezek a gyógyszeres tevékenységek javíthatják az immunrendszert, és fokozhatják a vakcina hatását az emlőrák kezelésében.

A vizsgálatban részt vehetnek a HER-2/neu-túlexpresszáló metasztatikus emlőrákban szenvedő férfiak és nők. Egyidejű hormonterápia és/vagy biszfoszfonát (standard mellrákterápia, amely nem kemoterápia vagy egyéb vizsgálati terápia) megengedett. Lehetséges, hogy a betegek a múltban kaptak trastuzumabot, vagy folytatják azt a vizsgálatban való részvétel során. Körülbelül 40 HER-2/neu pozitív emlőrákban szenvedő személy vesz részt a vizsgálatban. Körülbelül 20-an fognak átmenni a szűrővizsgálatokon és megkapják a vakcinát.

A kutatási alanyok fix dózisban kapják az allogén emlődaganat vakcinát, amely két besugárzott allogén emlőrák-sejtvonalból áll, amelyeket GM-CSF génnel transzfektáltak egy speciálisan időzített szekvenciában, alacsony dózisú ciklofoszfamiddal és trastuzumabbal. A betegek a -1. napon 300 mg/m2 ciklofoszfamidot kapnak, a 0. napon pedig a vakcinát. A hetente történő trastuzumab beadását a ciklofoszfamid adagolására kell időzíteni. A kutatási alanyok három havi oltási ciklust kapnak, egy negyedik és egy utolsó (erősítő) oltási ciklust három hónappal a harmadik ciklustól számítva.

A GM-CSF szintjének mérésére vérmintát vesznek az oltás napján, minden nap 4 napon keresztül, majd a vakcinázást követő 7. napon. Az oltások biztonságosságának értékelése céljából vérmintát vesznek körülbelül hetente egy hónapon keresztül minden oltást követően. Az emlővakcinával és hasonló vakcinákkal vesesejtes rák, prosztatarák, hasnyálmirigyrák és nem-kissejtes tüdőrák esetén végzett vizsgálatok során a vakcina beadása után 2-7 nappal helyi duzzanat és bőrpír jelentkezett az oltás helyén. Ebben a vizsgálatban, ha az alany oltási helyén 1 cm-nél nagyobb átmérőjű duzzanat látható, bőrbiopsziát vesznek. A bőrbiopsziát értékelik annak meghatározására, hogy milyen típusú sejtek fontosak az immunválasz szempontjából. Korábbi preklinikai és klinikai adataink alapján a biopsziát az első és harmadik oltás után a 3. napon, esetleg a 7. napon veszik. Az egyéb vizsgálatok és értékelések közé tartozik az anamnézis és a fizikális vizsgálat, az életjelek, a mellkas, a has és a medence CT-je, a nukleáris medicina csontvizsgálata, az oltás előtti biopszia, az immunrendszer monitorozására szolgáló vér és a késleltetett típusú túlérzékenység (DTH) bőrtesztje. Ez olyan, mint egy tisztított fehérjeszármazék (PPD) teszt, és egy fehérje-antigén (HER-2/neu) darabok befecskendezését foglalja magában, amelyet az emlőrák elleni vakcina juttat be. A DTH-teszt célja annak értékelése, hogy a vizsgált személynél kialakult-e szisztémás immunválasz az emlőrák elleni vakcinára. A tumormag tűbiopsziáit a kiinduláskor, és csak az 1. vakcinaciklus 0. és +14. napján veszik.

A betegeket klinikailag és laboratóriumi vizsgálatokkal értékelik minden egyes ciklus után, vagy ha más klinikailag indokolt. A mellkas, a has és a medence komputertomográfiája (CT-vizsgálat), valamint a nukleáris medicina csontvizsgálata is elvégzésre kerül a betegség állapotának értékelésére a vizsgálat megkezdése előtt, a 3. oltási ciklus után, valamint a 4. oltási ciklus előtt és után. Körülbelül háromhavonta értékelik a szívműködést.