曲妥珠单抗、环磷酰胺和同种异体 GM-CSF 分泌型乳腺肿瘤疫苗用于治疗 HER-2/Neu 过度表达的转移性乳腺癌

乳腺癌在女性癌症死亡中排名第二。 2005年，美国癌症协会估计将诊断出212,240个新的浸润性乳腺癌病例，并预测将有40,410人死于乳腺癌。 虽然 80% 的患者表现为涉及乳房和/或腋窝淋巴结的局部区域疾病，但大约一半的患者会发展为播散性疾病并最终死于该疾病。 IV 期乳腺癌通常使用激素药物或常规细胞毒性药物进行治疗。 肿瘤很快就会对这些治疗产生耐药性。 免疫疗法是一种特别有吸引力的克服耐药性的策略，可以以相加或协同的方式与现有的治疗方式相结合。 免疫疗法是一种癌症治疗方法，其理念是可以激活免疫系统来破坏可能对激素疗法和化学疗法有抵抗力的癌细胞。 疫苗是一种免疫疗法，它可以递送抗原（激活免疫系统的物质），以便免疫系统将带有该抗原的细胞识别为外来细胞，并摧毁任何显示该抗原的细胞。

同种异体乳腺肿瘤细胞疫苗由两种类型的乳腺肿瘤细胞组成，这些细胞是从乳腺癌患者的肿瘤细胞中发展而来的。 人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 基因用于对乳腺肿瘤细胞进行基因修饰以分泌 GM-CSF。 GM-CSF 是人体制造的一种物质，可帮助免疫系统识别肿瘤并消灭它。 疫苗细胞被辐照以防止它们生长或分裂。 细胞本身没有放射性。 细胞冷冻保存直至接种当天。 每种疫苗中的细胞总数为 500,000,000，分为 12 次在大腿和手臂进行注射。 为每种疫苗选择 12 次注射是基于疫苗的体积，以及如果将疫苗注射到多个不同区域，身体更有可能对疫苗产生反应的发现。

我们建议测试同种异体 GM-CSF 分泌型乳腺癌疫苗在特定时间序列中与环磷酰胺和曲妥珠单抗（两种常用于治疗乳腺癌的药物）一起给药时的安全性和生物活性。 在这项研究中，环磷酰胺以低于通常的剂量使用，以帮助疫苗激活患者的免疫系统。 曲妥珠单抗将以通常用于治疗乳腺癌的剂量给药，它也可能会增加免疫反应。 所使用的环磷酰胺和曲妥珠单抗的剂量和时间安排是基于在患乳腺癌的小鼠中使用 GM-CSF 分泌疫苗测试药物，并且是使疫苗能够诱导最有效的抗肿瘤免疫力的药物。 疫苗细胞的剂量基于相同剂量的类似 GM-CSF 分泌型胰腺癌疫苗的安全性。 这种乳腺癌疫苗也单独用于乳腺癌患者，并与环磷酰胺和另一种化疗药物多柔比星一起接种。 迄今为止，人们还没有出现与疫苗相关的严重副作用，但接种该疫苗的人数还不足以知道它是否可以治疗乳腺癌。 该疫苗是实验性的，尚未获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准。 但是，FDA 已允许其在本研究中使用。 这是此乳腺癌疫苗的第二项研究，也是第一项使用曲妥珠单抗测试此疫苗的研究。

本研究的主要目的是测试疫苗疗法联合环磷酰胺和曲妥珠单抗治疗 HER-2/neu 过度表达的 IV 期乳腺癌患者的安全性、临床益处和生物活性。 本研究还将测试环磷酰胺是否可以消除调节性 T 细胞的抑制作用，以及曲妥珠单抗是否可以增加抗原加工和呈递。 这些药物活性可能使免疫系统反应更好，增强疫苗治疗乳腺癌的效果。

该研究对患有 HER-2/neu 过度表达转移性乳腺癌的男性和女性开放。 允许同时使用激素疗法和/或双膦酸盐（不是化学疗法或其他研究疗法的标准乳腺癌疗法）。 患者过去可能接受过曲妥珠单抗治疗，或者在参与本研究时继续接受曲妥珠单抗治疗。 大约 40 名 HER-2/neu 阳性乳腺癌患者将参加该研究。 大约 20 人将通过筛选测试并接种疫苗。

研究对象将接受固定剂量的同种异体乳腺肿瘤疫苗，该疫苗由两种受辐射的同种异体乳腺癌细胞系组成，这些细胞系以特定的时间顺序转染了 GM-CSF 基因，并含有低剂量的环磷酰胺和曲妥珠单抗。 患者将在第 -1 天接受 300 mg/m2 的环磷酰胺，并在第 0 天接受疫苗。每周曲妥珠单抗的时间将与环磷酰胺给药时间一致。 研究对象将接受三个每月的疫苗接种周期，第四个也是最后一个（加强）疫苗接种周期从第三个周期开始三个月。

用于测量 GM-CSF 水平的血样将在接种疫苗当天采集，连续 4 天每天采集，然后在接种疫苗后第 7 天采集。 每次疫苗接种后，将在一个月内每周采集一次血样以评估疫苗接种的安全性。 在对肾细胞癌、前列腺癌、胰腺癌和非小细胞肺癌进行乳腺癌疫苗和类似疫苗的研究期间，在接种疫苗后 2 至 7 天，疫苗部位出现了肿胀和发红的局部症状。 在这项研究中，如果受试者的疫苗接种部位出现直径超过 1 厘米的肿胀，将进行皮肤活检。 将评估皮肤活检以确定哪些类型的细胞对免疫反应很重要。 根据我们之前的临床前和临床数据，活检将在第一次和第三次疫苗接种后的第 3 天进行，也可能在第 7 天进行。 其他测试和评估包括病史和体格检查、生命体征、胸部、腹部和骨盆 CT、核医学骨扫描、疫苗接种前活检、免疫监测血液和迟发型超敏反应 (DTH) 皮肤试验这类似于纯化蛋白衍生物 (PPD) 测试，涉及注射由乳腺癌疫苗递送的蛋白抗原 (HER-2/neu) 片段。 DTH 测试的目的是评估研究对象是否对乳腺癌疫苗产生了全身免疫反应。 将在基线时以及仅在疫苗周期 1 的第 0 天和+14 天获得肿瘤芯针活检。

患者将在每个周期后或在其他临床指示时进行临床评估和实验室检测，以确定疾病进展的证据。 还将进行胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描（CT 扫描）和核医学骨扫描，以在开始研究之前、第 3 个疫苗周期之后以及第 4 个疫苗周期之前和之后评估疾病状态。 大约每三个月评估一次心脏功能。