Trastuzumab, Cyclophosphamid und ein allogener GM-CSF-sezernierender Brusttumor-Impfstoff zur Behandlung von HER-2/Neu-überexprimierendem metastasierendem Brustkrebs

Brustkrebs steht an zweiter Stelle unter den Krebstoten bei Frauen. Im Jahr 2005 schätzt die American Cancer Society, dass 212.240 neue invasive Fälle von Brustkrebs diagnostiziert werden, und sagt voraus, dass 40.410 Todesfälle durch Brustkrebs verursacht werden. Während 80 % der Patienten an einer lokoregionären Erkrankung der Brust und/oder axillären Lymphknoten leiden, entwickelt etwa die Hälfte eine disseminierte Erkrankung und stirbt schließlich daran. Brustkrebs im Stadium IV wird typischerweise mit hormonellen Mitteln oder konventionellen Zytostatika behandelt. Tumore werden schnell resistent gegen diese Behandlungen. Die Immuntherapie ist eine besonders attraktive Strategie zur Überwindung von Arzneimittelresistenzen und kann auf additive oder synergistische Weise in bestehende therapeutische Modalitäten integriert werden. Die Immuntherapie ist eine Art der Behandlung von Krebs, die auf der Idee basiert, dass das Immunsystem aktiviert werden kann, um Krebszellen zu zerstören, die möglicherweise gegen Hormontherapie und Chemotherapie resistent sind. Ein Impfstoff ist eine Art Immuntherapie, die ein Antigen (etwas, das das Immunsystem aktiviert) abgibt, sodass das Immunsystem Zellen mit diesem Antigen als fremd erkennt und alle Zellen zerstört, die dieses Antigen aufweisen.

Der allogene Brusttumorzellimpfstoff besteht aus zwei Arten von Brusttumorzellen, die aus den Tumorzellen von Patientinnen mit Brustkrebs entwickelt wurden. Das Gen des menschlichen Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors (GM-CSF) wurde verwendet, um die Brusttumorzellen genetisch zu modifizieren, um GM-CSF zu sezernieren. GM-CSF ist eine körpereigene Substanz, die dem Immunsystem hilft, einen Tumor zu erkennen und zu zerstören. Die Impfstoffzellen wurden bestrahlt, um zu verhindern, dass sie wachsen oder sich teilen. Die Zellen selbst sind nicht radioaktiv. Die Zellen werden bis zum Tag der Impfung eingefroren gelagert. Die Gesamtzahl der Zellen in jedem Impfstoff wird 500.000.000 betragen, aufgeteilt in zwölf Injektionen, die in Oberschenkel und Arme verabreicht werden. Die Auswahl von zwölf Injektionen für jeden Impfstoff basiert auf dem Volumen des Impfstoffs und der Erkenntnis, dass der Körper eine bessere Chance hat, auf den Impfstoff zu reagieren, wenn er in eine Reihe verschiedener Bereiche injiziert wird.

Wir schlagen vor, die Sicherheit und Bioaktivität eines allogenen GM-CSF-sekretierenden Brustkrebsimpfstoffs zu testen, wenn er in einer bestimmten zeitlichen Abfolge mit Cyclophosphamid und Trastuzumab verabreicht wird, zwei Arzneimitteln, die üblicherweise zur Behandlung von Brustkrebs eingesetzt werden. In dieser Studie wird Cyclophosphamid in niedrigeren Dosen als üblich verwendet, um dem Impfstoff zu helfen, das Immunsystem des Patienten zu aktivieren. Trastuzumab wird in Dosen verabreicht, die üblicherweise zur Behandlung von Brustkrebs verwendet werden, und es kann auch die Immunantwort verstärken. Die Dosis und der Zeitplan von Cyclophosphamid und Trastuzumab basieren auf dem Testen der Medikamente mit einem GM-CSF-sekretierenden Impfstoff an Mäusen, die an Brustkrebs erkranken, und es sind diejenigen, die es dem Impfstoff ermöglichten, die stärkste Anti-Tumor-Immunität zu induzieren. Die Dosis der Impfstoffzellen basiert auf der Sicherheit der gleichen Dosis eines ähnlichen GM-CSF-sezernierenden Impfstoffs gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs. Dieser Brustkrebsimpfstoff wurde auch allein und zusammen mit Cyclophosphamid und einem anderen Chemotherapeutikum, Doxorubicin, an Menschen mit Brustkrebs verabreicht. Bisher hatten die Menschen keine impfbedingten schwerwiegenden Nebenwirkungen, aber nicht genug Menschen haben den Impfstoff erhalten, um zu wissen, ob er Brustkrebs behandelt. Der Impfstoff ist experimentell und wurde von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) nicht zugelassen. Die FDA hat jedoch seine Verwendung in dieser Forschungsstudie zugelassen. Dies ist die zweite Studie zu diesem Brustkrebsimpfstoff und die erste Studie, in der dieser Impfstoff mit Trastuzumab getestet wurde.

Der Hauptzweck dieser Studie besteht darin, die Sicherheit, den klinischen Nutzen und die Bioaktivität einer Impfstofftherapie in Kombination mit Cyclophosphamid und Trastuzumab bei Patientinnen mit HER-2/neu-überexprimierendem Brustkrebs im Stadium IV zu testen. Diese Studie soll auch testen, ob Cyclophosphamid den unterdrückenden Einfluss regulatorischer T-Zellen eliminieren kann und ob Trastuzumab die Antigenverarbeitung und -präsentation erhöhen kann. Diese Arzneimittelaktivitäten können dazu führen, dass das Immunsystem besser reagiert, und die Wirkung des Impfstoffs bei der Behandlung von Brustkrebs verstärken.

Die Studie steht Männern und Frauen mit HER-2/neu-überexprimierendem metastasierendem Brustkrebs offen. Eine gleichzeitige Hormontherapie und/oder Bisphosphonate (Standard-Brustkrebstherapie, die keine Chemotherapie oder andere Prüftherapie ist) ist erlaubt. Die Patienten haben möglicherweise in der Vergangenheit Trastuzumab erhalten oder setzen es während der Teilnahme an dieser Studie fort. Etwa 40 Personen mit HER-2/neu-positivem Brustkrebs werden an der Studie teilnehmen. Etwa 20 werden die Screening-Tests bestehen und den Impfstoff erhalten.

Die Forschungssubjekte erhalten eine feste Dosis des allogenen Brusttumor-Impfstoffs, der aus zwei bestrahlten allogenen Brustkrebs-Zelllinien besteht, die mit dem GM-CSF-Gen in einer spezifisch zeitlich festgelegten Abfolge mit einer niedrigen Dosis Cyclophosphamid und Trastuzumab transfiziert wurden. Die Patienten erhalten 300 mg/m2 Cyclophosphamid an Tag -1 und den Impfstoff an Tag 0. Die wöchentliche Gabe von Trastuzumab wird so geplant, dass sie mit der Verabreichung von Cyclophosphamid zusammenfällt. Die Forschungssubjekte erhalten drei monatliche Impfzyklen, mit einem vierten und letzten (Boost-) Impfzyklus drei Monate nach dem dritten Zyklus.

Blutproben zur Messung des GM-CSF-Spiegels werden am Tag der Impfung, jeden Tag für 4 Tage und dann am 7. Tag nach der Impfung entnommen. Blutproben zur Beurteilung der Sicherheit der Impfungen werden nach jeder Impfung einen Monat lang etwa einmal pro Woche entnommen. Während Studien des Brustimpfstoffs und ähnlicher Impfstoffe bei Nierenzellkrebs, Prostatakrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs entwickelten sich zwischen 2 und 7 Tagen nach der Impfung lokale Schwellungs- und Rötungssymptome an der Impfstelle. Wenn in dieser Studie die Impfstelle des Probanden eine Schwellung von über 1 cm im Durchmesser aufweist, wird eine Hautbiopsie entnommen. Die Hautbiopsie wird ausgewertet, um festzustellen, welche Zelltypen für die Immunantwort wichtig sind. Basierend auf unseren bisherigen präklinischen und klinischen Daten wird die Biopsie am Tag 3 und möglicherweise am Tag 7 nach der ersten und dritten Impfung entnommen. Andere Tests und Bewertungen umfassen Anamnese und körperliche Untersuchung, Vitalzeichen, CT von Brust, Bauch und Becken, nuklearmedizinischer Knochenscan, Biopsie vor der Impfung, Blut zur Immunüberwachung und ein Hauttest auf Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ (DTH). das ist wie ein gereinigtes Proteinderivat (PPD)-Test und beinhaltet die Injektion von Teilen eines Proteinantigens (HER-2/neu), das durch den Brustkrebsimpfstoff abgegeben wird. Der Zweck des DTH-Tests besteht darin, zu beurteilen, ob die Versuchsperson eine systemische Immunantwort auf den Brustkrebsimpfstoff entwickelt hat. Tumorkern-Nadelbiopsien werden nur zu Studienbeginn und an den Tagen 0 und +14 des Impfzyklus 1 entnommen.

Die Patienten werden nach jedem Zyklus oder wenn anderweitig klinisch indiziert, klinisch und mit Labortests auf Anzeichen einer Krankheitsprogression untersucht. Eine Computertomographie (CT-Scan) von Brust, Bauch und Becken sowie ein nuklearmedizinischer Knochenscan werden ebenfalls durchgeführt, um den Krankheitsstatus vor Beginn der Studie, nach dem 3. Impfzyklus und vor und nach dem 4. Impfzyklus zu beurteilen. Etwa alle drei Monate wird die Herzfunktion evaluiert.