Trastuzumabe, ciclofosfamida e uma vacina alogênica para tumor de mama secretora de GM-CSF para o tratamento de câncer de mama metastático com superexpressão de HER-2/Neu

O câncer de mama ocupa o segundo lugar entre as mortes por câncer em mulheres. No ano de 2005, a American Cancer Society estimou que 212.240 novos casos invasivos de câncer de mama serão diagnosticados e prevê que 40.410 mortes resultarão de câncer de mama. Enquanto 80% dos pacientes apresentam doença locorregional envolvendo a mama e/ou linfonodos axilares, cerca de metade desenvolve doença disseminada e, por fim, morre dela. O câncer de mama em estágio IV geralmente é tratado com agentes hormonais ou drogas citotóxicas convencionais. Os tumores rapidamente se tornam resistentes a esses tratamentos. A imunoterapia é uma estratégia particularmente atraente para superar a resistência aos medicamentos e pode ser integrada às modalidades terapêuticas existentes de forma aditiva ou sinérgica. A imunoterapia é um tipo de tratamento para o câncer baseado na ideia de que o sistema imunológico pode ser ativado para destruir as células cancerígenas que podem ser resistentes à terapia hormonal e à quimioterapia. Uma vacina é um tipo de imunoterapia que entrega um antígeno (algo que ativa o sistema imunológico) para que o sistema imunológico reconheça as células com esse antígeno como estranhas e destrua quaisquer células que apresentem esse antígeno.

A vacina alogênica de células de tumor de mama consiste em dois tipos de células de tumor de mama desenvolvidas a partir de células tumorais de pacientes com câncer de mama. O gene do fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) humano foi usado para modificar geneticamente as células tumorais da mama para secretar GM-CSF. O GM-CSF é uma substância produzida pelo corpo que ajuda o sistema imunológico a reconhecer um tumor e destruí-lo. As células da vacina foram irradiadas para evitar que crescessem ou se dividissem. As próprias células não são radioativas. As células são armazenadas congeladas até o dia da vacinação. O número total de células em cada vacina será de 500 milhões, divididas em doze injeções aplicadas nas coxas e nos braços. A escolha de doze injeções para cada vacina é baseada no volume da vacina e na descoberta de que o corpo tem uma chance melhor de responder à vacina se ela for injetada em várias áreas diferentes.

Propomos testar a segurança e a bioatividade de uma vacina alogênica contra o câncer de mama secretora de GM-CSF quando administrada em uma sequência especificamente cronometrada com ciclofosfamida e trastuzumabe, duas drogas comumente usadas para tratar o câncer de mama. Neste estudo, a Ciclofosfamida é usada em doses menores que as usuais para ajudar a vacina a ativar o sistema imunológico do paciente. O trastuzumabe será administrado em doses comumente usadas para tratar o câncer de mama e também pode aumentar a resposta imune. A dose e o esquema de ciclofosfamida e trastuzumabe usados ​​são baseados em testes de drogas com uma vacina secretora de GM-CSF em camundongos com câncer de mama, e são os que permitiram que a vacina induzisse a imunidade antitumoral mais potente. A dose de células da vacina é baseada na segurança da mesma dose de uma vacina similar secretora de GM-CSF para o câncer pancreático. Esta vacina contra o câncer de mama também foi administrada a pessoas com câncer de mama isoladamente e com ciclofosfamida e outro medicamento quimioterápico, a doxorrubicina. Até o momento, as pessoas não tiveram efeitos colaterais graves relacionados à vacina, mas poucas pessoas receberam a vacina para saber se ela trata o câncer de mama. A vacina é experimental e não foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. No entanto, o FDA permitiu seu uso neste estudo de pesquisa. Este é o segundo estudo desta vacina contra o câncer de mama e o primeiro estudo a testar esta vacina com Trastuzumab.

Os principais objetivos deste estudo são testar a segurança, o benefício clínico e a bioatividade da terapia de vacina em combinação com ciclofosfamida e trastuzumabe em pacientes com câncer de mama em estágio IV com superexpressão de HER-2/neu. Este estudo também testará se a Ciclofosfamida pode eliminar a influência supressiva das células T reguladoras e se o Trastuzumabe pode aumentar o processamento e a apresentação do antígeno. Essas atividades medicamentosas podem fazer o sistema imunológico reagir melhor e aumentar os efeitos da vacina no tratamento do câncer de mama.

O estudo está aberto a homens e mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão de HER-2/neu. Terapia hormonal concomitante e/ou bisfosfonatos (terapia padrão para câncer de mama que não seja quimioterapia ou outra terapia experimental) é permitida. Os pacientes podem ter recebido Trastuzumab no passado ou continuar a tomá-lo enquanto participavam deste estudo. Cerca de 40 pessoas com câncer de mama HER-2/neu positivo entrarão no estudo. Cerca de 20 passarão pelos testes de triagem e receberão a vacina.

Os sujeitos da pesquisa receberão uma dose fixa da vacina alogênica contra tumor de mama, consistindo em duas linhagens de células de câncer de mama alogênicas irradiadas transfectadas com o gene GM-CSF em uma sequência especificamente cronometrada com uma dose baixa de ciclofosfamida e trastuzumabe. Os pacientes receberão 300 mg/m2 de ciclofosfamida no dia -1 e a vacina no dia 0. O trastuzumabe semanal será cronometrado para coincidir com a administração de ciclofosfamida. Os sujeitos da pesquisa receberão três ciclos mensais de vacinação, com um quarto e último ciclo de vacinação (reforço) três meses a partir do terceiro ciclo.

Amostras de sangue para medir os níveis de GM-CSF serão colhidas no dia da vacinação, todos os dias durante 4 dias, e depois no dia 7 após a vacinação. Amostras de sangue para avaliar a segurança das vacinas serão coletadas uma vez por semana durante um mês após cada vacinação. Durante os estudos da vacina de mama e vacinas similares em câncer de células renais, câncer de próstata, câncer de pâncreas e câncer de pulmão de células não pequenas, sintomas locais de inchaço e vermelhidão se desenvolveram no local da vacina entre 2 e 7 dias após a vacinação. Neste estudo, se o local de vacinação do sujeito apresentar inchaço com mais de 1 cm de diâmetro, será feita uma biópsia de pele. A biópsia de pele será avaliada para determinar quais tipos de células são importantes para a resposta imune. Com base em nossos dados pré-clínicos e clínicos anteriores, a biópsia será realizada no dia 3 e, possivelmente, no dia 7, após a primeira e a terceira vacinação. Outros testes e avaliações incluem histórico e exame físico, sinais vitais, TC de tórax, abdome e pelve, cintilografia óssea de medicina nuclear, biópsia pré-vacinação, sangue para monitoramento imunológico e um teste cutâneo para hipersensibilidade tardia (DTH). que é como um teste de derivado de proteína purificada (PPD) e envolve a injeção de pedaços de um antígeno de proteína (HER-2/neu) que é administrado pela vacina contra o câncer de mama. O objetivo do teste DTH é avaliar se o sujeito da pesquisa desenvolveu uma resposta imune sistêmica à vacina contra o câncer de mama. As biópsias com agulha grossa do tumor serão obtidas na linha de base e apenas nos dias 0 e +14 do ciclo 1 da vacina.

Os pacientes serão avaliados clinicamente e com testes laboratoriais para evidência de progressão da doença após cada ciclo ou quando clinicamente indicado. A tomografia computadorizada (TC) do tórax, abdômen e pelve e a cintilografia óssea de medicina nuclear também serão realizadas para avaliar o estado da doença antes do início do estudo, após o ciclo vacinal 3 e antes e depois do ciclo vacinal 4. Aproximadamente a cada três meses a função cardíaca será avaliada.