Trastuzumab, ciclofosfamide e un vaccino contro il tumore al seno con secrezione allogenica di GM-CSF per il trattamento del carcinoma mammario metastatico con sovraespressione di HER-2/Neu

Il cancro al seno è al secondo posto tra i decessi per cancro nelle donne. Nel 2005, l'American Cancer Society ha stimato che verranno diagnosticati 212.240 nuovi casi invasivi di cancro al seno e prevede che 40.410 decessi risulteranno dal cancro al seno. Mentre l'80% dei pazienti presenta una malattia locoregionale che coinvolge la mammella e/o i linfonodi ascellari, circa la metà sviluppa una malattia disseminata e alla fine muore a causa di essa. Il carcinoma mammario in stadio IV è tipicamente gestito con agenti ormonali o farmaci citotossici convenzionali. I tumori diventano rapidamente resistenti a questi trattamenti. L'immunoterapia è una strategia particolarmente attraente per superare la resistenza ai farmaci e può essere integrata con le modalità terapeutiche esistenti in modo additivo o sinergico. L'immunoterapia è un tipo di trattamento per il cancro basato sull'idea che il sistema immunitario può essere attivato per distruggere le cellule tumorali che potrebbero essere resistenti alla terapia ormonale e alla chemioterapia. Un vaccino è una sorta di immunoterapia che rilascia un antigene (qualcosa che attiva il sistema immunitario) in modo che il sistema immunitario riconosca le cellule con quell'antigene come estranee e distrugga tutte le cellule che mostrano quell'antigene.

Il vaccino allogenico delle cellule del tumore al seno è costituito da due tipi di cellule del tumore al seno sviluppate dalle cellule tumorali di pazienti con carcinoma mammario. Il gene del fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi umani (GM-CSF) è stato utilizzato per modificare geneticamente le cellule del tumore al seno per secernere GM-CSF. GM-CSF è una sostanza prodotta dall'organismo che aiuta il sistema immunitario a riconoscere un tumore ea distruggerlo. Le cellule del vaccino sono state irradiate per impedire loro di crescere o dividersi. Le cellule stesse non sono radioattive. Le cellule vengono conservate congelate fino al giorno della vaccinazione. Il numero totale di cellule in ciascun vaccino sarà di 500.000.000, suddiviso in dodici iniezioni praticate nelle cosce e nelle braccia. La scelta di dodici iniezioni per ciascun vaccino si basa sul volume del vaccino e sulla constatazione che il corpo ha maggiori possibilità di rispondere al vaccino se viene iniettato in una serie di aree diverse.

Proponiamo di testare la sicurezza e la bioattività di un vaccino contro il cancro al seno allogenico secernente GM-CSF quando somministrato in una sequenza specificatamente temporizzata con ciclofosfamide e trastuzumab, due farmaci comunemente usati per trattare il cancro al seno. In questo studio la Ciclofosfamide viene utilizzata a dosi più basse del solito per aiutare il vaccino ad attivare il sistema immunitario del paziente. Il trastuzumab verrà somministrato alle dosi comunemente utilizzate per trattare il cancro al seno e potrebbe anche aumentare la risposta immunitaria. La dose e la programmazione della ciclofosfamide e del trastuzumab utilizzate si basano sul test dei farmaci con un vaccino che secerne GM-CSF nei topi che hanno contratto il cancro al seno e sono quelli che hanno permesso al vaccino di indurre la più potente immunità antitumorale. La dose di cellule vaccinali si basa sulla sicurezza della stessa dose di un vaccino simile che secerne GM-CSF per il cancro del pancreas. Questo vaccino contro il cancro al seno è stato somministrato anche a persone con cancro al seno da solo e con ciclofosfamide e un altro farmaco chemioterapico, la doxorubicina. Ad oggi, le persone non hanno avuto effetti collaterali gravi correlati al vaccino, ma non un numero sufficiente di persone ha ricevuto il vaccino per sapere se cura il cancro al seno. Il vaccino è sperimentale e non è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. Tuttavia, la FDA ne ha consentito l'uso in questo studio di ricerca. Questo è il secondo studio su questo vaccino contro il cancro al seno e il primo studio per testare questo vaccino con Trastuzumab.

Gli scopi principali di questo studio sono testare la sicurezza, il beneficio clinico e la bioattività della terapia vaccinale in combinazione con ciclofosfamide e trastuzumab in pazienti con carcinoma mammario in stadio IV con sovraespressione di HER-2/neu. Questo studio verificherà anche se la ciclofosfamide può eliminare l'influenza soppressiva delle cellule T regolatorie e se il trastuzumab può aumentare l'elaborazione e la presentazione dell'antigene. Queste attività farmacologiche possono far reagire meglio il sistema immunitario e migliorare gli effetti del vaccino nel trattamento del cancro al seno.

Lo studio è aperto a uomini e donne con carcinoma mammario metastatico con sovraespressione di HER-2/neu. È consentita la terapia concomitante con ormoni e/o bifosfonati (terapia standard per il cancro al seno che non è chemioterapia o altra terapia sperimentale). I pazienti potrebbero aver ricevuto Trastuzumab in passato o continuare ad assumerlo durante la partecipazione a questo studio. Entreranno nello studio circa 40 persone con carcinoma mammario HER-2/neu positivo. Circa 20 supereranno i test di screening e riceveranno il vaccino.

I soggetti della ricerca riceveranno una dose fissa del vaccino allogenico contro il tumore al seno costituito da due linee cellulari di carcinoma mammario allogenico irradiate trasfettate con il gene GM-CSF in una sequenza specificatamente temporizzata con una bassa dose di ciclofosfamide e trastuzumab. I pazienti riceveranno 300 mg/m2 di ciclofosfamide il giorno -1 e il vaccino il giorno 0. Il trastuzumab settimanale sarà programmato per coincidere con la somministrazione di ciclofosfamide. I soggetti della ricerca riceveranno tre cicli di vaccinazione mensili, con un quarto e ultimo ciclo di vaccinazione (boost) a tre mesi dal terzo ciclo.

I campioni di sangue per misurare i livelli di GM-CSF verranno prelevati il ​​giorno della vaccinazione, ogni giorno per 4 giorni, e poi il giorno 7 dopo la vaccinazione. I campioni di sangue per valutare la sicurezza delle vaccinazioni verranno prelevati circa una volta alla settimana per un mese dopo ogni vaccinazione. Durante gli studi sul vaccino mammario e su vaccini simili nel carcinoma renale, prostatico, pancreatico e polmonare non a piccole cellule, si sono manifestati sintomi locali di gonfiore e arrossamento nel sito del vaccino tra 2 e 7 giorni dopo la vaccinazione. In questo studio, se il sito di vaccinazione del soggetto mostra gonfiore superiore a 1 cm di diametro, verrà eseguita una biopsia cutanea. La biopsia cutanea verrà valutata per determinare quali tipi di cellule sono importanti per la risposta immunitaria. Sulla base dei nostri precedenti dati preclinici e clinici, la biopsia verrà eseguita il giorno 3, e possibilmente il giorno 7, dopo la prima e la terza vaccinazione. Altri test e valutazioni includono anamnesi ed esame fisico, segni vitali, TC del torace, dell'addome e del bacino, scintigrafia ossea di medicina nucleare, biopsia pre-vaccinazione, sangue per il monitoraggio immunitario e un test cutaneo per l'ipersensibilità di tipo ritardato (DTH) che è come un test del derivato proteico purificato (PPD) e comporta l'iniezione di pezzi di un antigene proteico (HER-2/neu) che viene rilasciato dal vaccino contro il cancro al seno. Lo scopo del test DTH è valutare se il soggetto della ricerca ha sviluppato una risposta immunitaria sistemica al vaccino contro il cancro al seno. Le biopsie con ago del nucleo tumorale saranno ottenute al basale e solo nei giorni 0 e +14 del ciclo 1 del vaccino.

I pazienti saranno valutati clinicamente e con test di laboratorio per l'evidenza della progressione della malattia dopo ogni ciclo o quando altrimenti indicato clinicamente. Verranno eseguite anche la tomografia computerizzata (TC) del torace, dell'addome e del bacino e la scintigrafia ossea di medicina nucleare per valutare lo stato della malattia prima dell'inizio dello studio, dopo il ciclo 3 del vaccino e prima e dopo il ciclo 4 del vaccino. Circa ogni tre mesi verrà valutata la funzionalità cardiaca.