Trastuzumab, cyklofosfamid och ett allogent GM-CSF-utsöndrande brösttumörvaccin för behandling av HER-2/Neu-överuttryckande metastaserande bröstcancer

Bröstcancer ligger på andra plats bland cancerdödsfall hos kvinnor. Under år 2005 har American Cancer Society uppskattat att 212 240 nya invasiva fall av bröstcancer kommer att diagnostiseras och förutspår 40 410 dödsfall till följd av bröstcancer. Medan 80 % av patienterna uppvisar lokoregional sjukdom som involverar bröst- och/eller axillära lymfkörtlar, utvecklar ungefär hälften spridd sjukdom och dör i slutändan av den. Steg IV bröstcancer hanteras vanligtvis med hormonella medel eller konventionella cellgifter. Tumörer blir snabbt resistenta mot dessa behandlingar. Immunterapi är en särskilt attraktiv strategi för att övervinna läkemedelsresistens och kan integreras med befintliga terapeutiska modaliteter på ett additivt eller synergistiskt sätt. Immunterapi är en typ av behandling för cancer som bygger på tanken att immunsystemet kan aktiveras för att förstöra cancerceller som kan vara resistenta mot hormonbehandling och kemoterapi. Ett vaccin är en sorts immunterapi som levererar ett antigen (något som aktiverar immunsystemet) så att immunsystemet känner igen celler med det antigenet som främmande och förstör alla celler som visar det antigenet.

Det allogena brösttumörcellsvaccinet består av två typer av brösttumörceller utvecklade från tumörcellerna hos patienter med bröstcancer. Genen för human granulocyt-makrofag kolonistimulerande faktor (GM-CSF) användes för att genetiskt modifiera brösttumörcellerna för att utsöndra GM-CSF. GM-CSF är ett ämne tillverkat av kroppen som hjälper immunsystemet att känna igen en tumör och förstöra den. Vaccincellerna bestrålades för att hindra dem från att växa eller dela sig. Cellerna i sig är inte radioaktiva. Cellerna förvaras frysta fram till vaccinationsdagen. Det totala antalet celler i varje vaccin kommer att vara 500 000 000, fördelat på tolv injektioner i låren och armarna. Valet av tolv injektioner för varje vaccin baseras på vaccinets volym och en upptäckt att kroppen har en bättre chans att svara på vaccinet om det injiceras i ett antal olika områden.

Vi föreslår att testa säkerheten och bioaktiviteten hos ett allogent GM-CSF-utsöndrande bröstcancervaccin när det ges i en specifikt tidsbestämd sekvens med cyklofosfamid och trastuzumab, två läkemedel som vanligtvis används för att behandla bröstcancer. I denna studie används cyklofosfamid i lägre doser än vanligt för att hjälpa vaccinet att aktivera patientens immunförsvar. Trastuzumab kommer att ges i doser som vanligtvis används för att behandla bröstcancer och det kan också öka immunsvaret. Dosen och schemaläggningen av Cyklofosfamid och Trastuzumab som används baseras på att testa läkemedlen med ett GM-CSF-utsöndrande vaccin på möss som får bröstcancer, och är de som gjorde det möjligt för vaccinet att inducera den mest potenta antitumörimmuniteten. Dosen av vaccinceller baseras på säkerheten för samma dos av ett liknande GM-CSF-utsöndrande vaccin mot pankreascancer. Detta bröstcancervaccin har också getts till personer med bröstcancer i sig och tillsammans med cyklofosfamid och ett annat kemoterapiläkemedel, Doxorubicin. Hittills har människor inte haft några vaccinrelaterade allvarliga biverkningar, men inte tillräckligt många har fått vaccinet för att veta om det behandlar bröstcancer. Vaccinet är experimentellt och har inte godkänts av U.S. Food and Drug Administration (FDA). FDA har dock tillåtit dess användning i denna forskningsstudie. Detta är den andra studien av detta bröstcancervaccin och den första studien som testar detta vaccin med Trastuzumab.

Huvudsyftet med denna studie är att testa säkerheten, den kliniska nyttan och bioaktiviteten av vaccinterapi i kombination med cyklofosfamid och Trastuzumab hos patienter med HER-2/neu-överuttryckande bröstcancer i steg IV. Denna studie kommer också att testa om cyklofosfamiden kan eliminera den undertryckande påverkan av regulatoriska T-celler, och om Trastuzumab kan öka antigenbearbetningen och presentationen. Dessa läkemedelsaktiviteter kan få immunsystemet att reagera bättre och förstärka effekten av vaccinet vid behandling av bröstcancer.

Studien är öppen för män och kvinnor med HER-2/neu-överuttryckande metastaserande bröstcancer. Samtidig hormonbehandling och/eller bisfosfonater (standardbehandling av bröstcancer som inte är kemoterapi eller annan undersökningsterapi) är tillåten. Patienter kan ha fått Trastuzumab tidigare eller fortsätta med det medan de deltog i denna studie. Cirka 40 personer med HER-2/neu positiv bröstcancer kommer att delta i studien. Ett 20-tal kommer att klara screeningtesterna och få vaccinet.

Forskningspersoner kommer att få en fast dos av det allogena brösttumörvaccinet bestående av två bestrålade allogena bröstcancercellinjer transfekterade med GM-CSF-genen i en specifikt tidsbestämd sekvens med en låg dos av cyklofosfamid och Trastuzumab. Patienterna kommer att få 300 mg/m2 cyklofosfamid på dag -1 och vaccinet på dag 0. Trastuzumab varje vecka kommer att sammanfalla med administrering av cyklofosfamid. Forskningspersoner kommer att få tre månatliga vaccinationscykler, med en fjärde och sista (boost) vaccinationscykel tre månader från den tredje cykeln.

Blodprover för att mäta GM-CSF-nivåer kommer att tas på vaccinationsdagen, varje dag i 4 dagar och sedan på dag 7 efter vaccinationen. Blodprover för att utvärdera säkerheten för vaccinationerna kommer att tas ungefär en gång i veckan under en månad efter varje vaccination. Under studier av bröstvaccinet och liknande vacciner vid njurcellscancer, prostatacancer, pankreascancer och icke-småcellig lungcancer utvecklades lokala symtom på svullnad och rodnad på vaccinstället mellan 2 och 7 dagar efter vaccinationen. I denna studie, om patientens vaccinationsställe visar svullnad över 1 cm i diameter, kommer en hudbiopsi att tas. Hudbiopsi kommer att utvärderas för att avgöra vilka typer av celler som är viktiga för immunsvaret. Baserat på våra tidigare prekliniska och kliniska data kommer biopsi att tas dag 3, och eventuellt dag 7, efter den första och tredje vaccinationen. Andra tester och utvärderingar inkluderar historia och fysisk undersökning, vitala tecken, CT av bröst, buk och bäcken, nukleärmedicinsk benskanning, biopsi före vaccination, blod för immunövervakning och ett hudtest för fördröjd överkänslighet (DTH) det är som ett test av ett renat proteinderivat (PPD) och involverar injicering av bitar av ett proteinantigen (HER-2/neu) som levereras av bröstcancervaccinet. Syftet med DTH-testet är att utvärdera om försökspersonen har utvecklat ett systemiskt immunsvar mot bröstcancervaccinet. Tumörkärnålbiopsier kommer att erhållas vid baslinjen och endast på dag 0 och +14 av vaccincykel 1.

Patienterna kommer att utvärderas kliniskt och med laboratorietester för tecken på sjukdomsprogression efter varje cykel eller när det på annat sätt är kliniskt indicerat. Datortomografi (CT-skanning) av bröstet, buken och bäckenet och nukleärmedicinsk benskanning kommer också att utföras för att utvärdera sjukdomsstatus innan studien påbörjas, efter vaccincykel 3 och före och efter vaccincykel 4. Ungefär var tredje månad kommer hjärtfunktionen att utvärderas.