Trastuzumab, cyclofosfamide en een allogeen GM-CSF-uitscheidend borsttumorvaccin voor de behandeling van metastatische borstkanker die HER-2/Neu tot overexpressie brengt

Borstkanker staat op de tweede plaats van de sterfgevallen door kanker bij vrouwen. In het jaar 2005 schat de American Cancer Society dat er 212.240 nieuwe invasieve gevallen van borstkanker zullen worden gediagnosticeerd, en voorspelt dat 40.410 sterfgevallen het gevolg zullen zijn van borstkanker. Hoewel 80% van de patiënten een locoregionale ziekte vertoont waarbij de borst en/of oksellymfeklieren betrokken zijn, ontwikkelt ongeveer de helft een gedissemineerde ziekte en sterft er uiteindelijk aan. Borstkanker in stadium IV wordt meestal behandeld met hormonale middelen of conventionele cytotoxische geneesmiddelen. Tumoren worden snel resistent tegen deze behandelingen. Immunotherapie is een bijzonder aantrekkelijke strategie om geneesmiddelresistentie te overwinnen en kan op additieve of synergetische wijze worden geïntegreerd met bestaande therapeutische modaliteiten. Immunotherapie is een vorm van behandeling van kanker gebaseerd op het idee dat het immuunsysteem kan worden geactiveerd om kankercellen te vernietigen die mogelijk resistent zijn tegen hormonale therapie en chemotherapie. Een vaccin is een soort immunotherapie die een antigeen afgeeft (iets dat het immuunsysteem activeert), zodat het immuunsysteem cellen met dat antigeen als vreemd herkent en alle cellen die dat antigeen vertonen, vernietigt.

Het allogene borsttumorcelvaccin bestaat uit twee soorten borsttumorcellen die zijn ontwikkeld uit de tumorcellen van patiënten met borstkanker. Het menselijke granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF)-gen werd gebruikt om de borsttumorcellen genetisch te modificeren om GM-CSF uit te scheiden. GM-CSF is een stof die door het lichaam wordt gemaakt en die het immuunsysteem helpt een tumor te herkennen en te vernietigen. De vaccincellen werden bestraald om te voorkomen dat ze zouden groeien of delen. De cellen zelf zijn niet radioactief. De cellen worden ingevroren bewaard tot de dag van vaccinatie. Het totale aantal cellen in elk vaccin zal 500.000.000 zijn, verdeeld over twaalf injecties in de dijen en armen. De keuze van twaalf injecties voor elk vaccin is gebaseerd op het volume van het vaccin en de bevinding dat het lichaam een ​​betere kans heeft om op het vaccin te reageren als het in een aantal verschillende gebieden wordt geïnjecteerd.

We stellen voor om de veiligheid en biologische activiteit van een allogeen GM-CSF-uitscheidend borstkankervaccin te testen wanneer het in een specifiek getimede volgorde wordt gegeven met Cyclofosfamide en Trastuzumab, twee geneesmiddelen die vaak worden gebruikt om borstkanker te behandelen. In deze studie wordt het cyclofosfamide gebruikt in lagere doses dan gebruikelijk om het vaccin te helpen het immuunsysteem van de patiënt te activeren. Trastuzumab wordt gegeven in doses die gewoonlijk worden gebruikt om borstkanker te behandelen en het kan ook de immuunrespons verhogen. De dosis en planning van Cyclofosfamide en Trastuzumab zijn gebaseerd op het testen van de medicijnen met een GM-CSF-uitscheidend vaccin bij muizen die borstkanker krijgen, en zijn degenen die ervoor zorgden dat het vaccin de krachtigste antitumorimmuniteit opwekte. De dosis vaccincellen is gebaseerd op de veiligheid van dezelfde dosis van een vergelijkbaar GM-CSF-uitscheidend vaccin voor pancreaskanker. Dit borstkankervaccin is op zichzelf ook gegeven aan mensen met borstkanker, en met cyclofosfamide en een ander chemotherapiemedicijn, doxorubicine. Tot op heden hebben mensen geen vaccingerelateerde ernstige bijwerkingen gehad, maar niet genoeg mensen hebben het vaccin gekregen om te weten of het borstkanker behandelt. Het vaccin is experimenteel en is niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). De FDA heeft het gebruik ervan in dit onderzoek echter toegestaan. Dit is de tweede studie van dit borstkankervaccin en de eerste studie om dit vaccin te testen met Trastuzumab.

De belangrijkste doelen van deze studie zijn het testen van de veiligheid, het klinische voordeel en de biologische activiteit van vaccintherapie in combinatie met cyclofosfamide en trastuzumab bij patiënten met HER-2/neu-overexpressie stadium IV borstkanker. Deze studie zal ook testen of cyclofosfamide de onderdrukkende invloed van regulerende T-cellen kan elimineren en of trastuzumab de verwerking en presentatie van antigeen kan verhogen. Deze medicijnactiviteiten kunnen ervoor zorgen dat het immuunsysteem beter reageert en de effecten van het vaccin bij de behandeling van borstkanker versterken.

De studie staat open voor mannen en vrouwen met uitgezaaide borstkanker met HER-2/neu-overexpressie. Gelijktijdige hormoontherapie en/of bisfosfonaten (standaard borstkankertherapie die geen chemotherapie of andere experimentele therapie is) is toegestaan. Het is mogelijk dat patiënten in het verleden Trastuzumab hebben gekregen of hiermee doorgaan tijdens hun deelname aan dit onderzoek. Ongeveer 40 mensen met HER-2/neu-positieve borstkanker zullen deelnemen aan de studie. Ongeveer 20 zullen de screeningstests doorstaan ​​en het vaccin ontvangen.

Proefpersonen krijgen een vaste dosis van het allogene borsttumorvaccin dat bestaat uit twee bestraalde allogene borstkankercellijnen getransfecteerd met het GM-CSF-gen in een specifiek getimede sequentie met een lage dosis cyclofosfamide en trastuzumab. Patiënten krijgen 300 mg/m2 cyclofosfamide op dag -1 en het vaccin op dag 0. Wekelijks zal trastuzumab zo worden getimed dat het samenvalt met de toediening van cyclofosfamide. Proefpersonen krijgen drie maandelijkse vaccinatiecycli, met een vierde en laatste (boost) vaccinatiecyclus drie maanden na de derde cyclus.

Bloedmonsters om de GM-CSF-spiegels te meten, worden genomen op de dag van vaccinatie, elke dag gedurende 4 dagen, en vervolgens op dag 7 na vaccinatie. Bloedmonsters om de veiligheid van de vaccinaties te beoordelen, zullen gedurende een maand na elke vaccinatie ongeveer één keer per week worden afgenomen. Tijdens onderzoeken naar het borstvaccin en vergelijkbare vaccins bij niercelkanker, prostaatkanker, pancreaskanker en niet-kleincellige longkanker ontwikkelden zich tussen 2 en 7 dagen na vaccinatie lokale symptomen van zwelling en roodheid op de plaats van het vaccin. In dit onderzoek zal, als de vaccinatieplaats van de proefpersoon een zwelling van meer dan 1 cm in diameter vertoont, een huidbiopsie worden genomen. De huidbiopsie zal worden geëvalueerd om te bepalen welke soorten cellen belangrijk zijn voor de immuunrespons. Op basis van onze eerdere preklinische en klinische gegevens zal de biopsie worden genomen op dag 3, en mogelijk op dag 7, na de eerste en derde vaccinatie. Andere tests en evaluaties omvatten anamnese en lichamelijk onderzoek, vitale functies, CT van de borst, buik en bekken, botscan voor nucleaire geneeskunde, pre-vaccinatiebiopsie, bloed voor immuunmonitoring en een huidtest voor overgevoeligheid van het vertraagde type (DTH). dat is als een gezuiverd eiwitderivaat (PPD) -test en omvat het injecteren van stukjes van een eiwitantigeen (HER-2 / neu) dat wordt afgeleverd door het borstkankervaccin. Het doel van de DTH-test is om te evalueren of de proefpersoon een systemische immuunrespons op het borstkankervaccin heeft ontwikkeld. Naaldbiopten van de tumorkern zullen worden verkregen bij baseline en alleen op dag 0 en +14 van vaccincyclus 1.

Patiënten zullen klinisch en met laboratoriumtests worden beoordeeld op bewijs van ziekteprogressie na elke cyclus of wanneer anderszins klinisch geïndiceerd. Computertomografie (CT-scan) van de borstkas, buik en bekken en botscan voor nucleaire geneeskunde zullen ook worden uitgevoerd om de ziektestatus te evalueren voorafgaand aan het begin van het onderzoek, na vaccinatiecyclus 3 en voorafgaand aan en na vaccinatiecyclus 4. Ongeveer elke drie maanden wordt de hartfunctie geëvalueerd.