Trastuzumab, cyclophosphamid og en allogen GM-CSF-udskillende brysttumorvaccine til behandling af HER-2/Neu-overudtrykkende metastatisk brystkræft

Brystkræft er nummer to blandt kræftdødsfald hos kvinder. I år 2005 har American Cancer Society anslået, at 212.240 nye invasive tilfælde af brystkræft vil blive diagnosticeret, og forudsiger 40.410 dødsfald som følge af brystkræft. Mens 80 % af patienterne har lokal sygdom, der involverer bryst- og/eller aksillære lymfeknuder, udvikler omkring halvdelen dissemineret sygdom og dør i sidste ende af den. Stadie IV brystkræft behandles typisk med hormonelle midler eller konventionelle cytotoksiske lægemidler. Tumorer bliver hurtigt resistente over for disse behandlinger. Immunterapi er en særlig attraktiv strategi til at overvinde lægemiddelresistens og kan integreres med eksisterende terapeutiske modaliteter på en additiv eller synergistisk måde. Immunterapi er en form for behandling af kræft baseret på ideen om, at immunsystemet kan aktiveres til at ødelægge kræftceller, der kan være resistente over for hormonbehandling og kemoterapi. En vaccine er en slags immunterapi, der afgiver et antigen (noget, der aktiverer immunsystemet), så immunsystemet genkender celler med det antigen som fremmede og ødelægger alle celler, der viser det antigen.

Den allogene brysttumorcellevaccine består af to typer brysttumorceller udviklet fra tumorcellerne hos patienter med brystkræft. Genet for human granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) blev brugt til genetisk at modificere brysttumorcellerne til at udskille GM-CSF. GM-CSF er et stof lavet af kroppen, som hjælper immunsystemet med at genkende en tumor og ødelægge den. Vaccinecellerne blev bestrålet for at forhindre dem i at vokse eller dele sig. Cellerne i sig selv er ikke radioaktive. Cellerne opbevares frosset indtil vaccinationsdagen. Det samlede antal celler i hver vaccine vil være 500.000.000, fordelt på tolv injektioner givet i lår og arme. Valget af 12 injektioner for hver vaccine er baseret på vaccinens volumen og en konstatering af, at kroppen har en bedre chance for at reagere på vaccinen, hvis den injiceres i en række forskellige områder.

Vi foreslår at teste sikkerheden og bioaktiviteten af ​​en allogen GM-CSF-udskillende brystkræftvaccine, når den gives i en specifikt tidsbestemt sekvens med Cyclophosphamid og Trastuzumab, to lægemidler, der almindeligvis anvendes til behandling af brystkræft. I denne undersøgelse anvendes Cyclophosphamid i lavere doser end normalt for at hjælpe vaccinen med at aktivere patientens immunsystem. Trastuzumab vil blive givet i doser, der almindeligvis anvendes til behandling af brystkræft, og det kan også øge immunresponset. Dosis og tidsplan for Cyclophosphamid og Trastuzumab, der anvendes, er baseret på test af lægemidlerne med en GM-CSF-udskillende vaccine i mus, der får brystkræft, og er dem, der gjorde det muligt for vaccinen at inducere den mest potente antitumorimmunitet. Dosis af vaccineceller er baseret på sikkerheden af ​​den samme dosis af en lignende GM-CSF-udskillende vaccine mod bugspytkirtelkræft. Denne brystkræftvaccine er også blevet givet til mennesker med brystkræft alene og med cyclophosphamid og et andet kemoterapilægemiddel, Doxorubicin. Hidtil har folk ikke haft nogen vaccine-relaterede alvorlige bivirkninger, men ikke nok mennesker har modtaget vaccinen til at vide, om den behandler brystkræft. Vaccinen er eksperimentel og er ikke godkendt af U.S. Food and Drug Administration (FDA). Imidlertid har FDA tilladt dets brug i denne forskningsundersøgelse. Dette er den anden undersøgelse af denne brystkræftvaccine og den første undersøgelse, der tester denne vaccine med Trastuzumab.

Hovedformålene med denne undersøgelse er at teste sikkerheden, den kliniske fordel og bioaktiviteten af ​​vaccinebehandling i kombination med Cyclophosphamid og Trastuzumab hos patienter med HER-2/neu-overudtrykkende Stage IV brystkræft. Denne undersøgelse skal også teste, om Cyclophosphamidet kan eliminere den undertrykkende indflydelse af regulatoriske T-celler, og om Trastuzumab kan øge antigenbehandling og -præsentation. Disse lægemiddelaktiviteter kan få immunsystemet til at reagere bedre og forstærke vaccinens virkning ved behandling af brystkræft.

Undersøgelsen er åben for mænd og kvinder med HER-2/neu-overudtrykkende metastatisk brystkræft. Samtidig hormonbehandling og/eller bisfosfonater (standard brystkræftbehandling, der ikke er kemoterapi eller anden forsøgsbehandling) er tilladt. Patienter kan have modtaget Trastuzumab tidligere eller fortsætte med det, mens de deltog i denne undersøgelse. Omkring 40 personer med HER-2/neu positiv brystkræft vil deltage i undersøgelsen. Omkring 20 vil bestå screeningstestene og modtage vaccinen.

Forskere vil modtage en fast dosis af den allogene brysttumorvaccine bestående af to bestrålede allogene brystcancercellelinjer transficeret med GM-CSF-genet i en specifikt tidsbestemt sekvens med en lav dosis Cyclophosphamid og Trastuzumab. Patienterne vil modtage 300 mg/m2 cyclophosphamid på dag -1 og vaccinen på dag 0. Ugentlig Trastuzumab vil blive tidsbestemt til at falde sammen med administration af cyclophosphamid. Forskere vil modtage tre månedlige vaccinationscyklusser, med en fjerde og sidste (boost) vaccinationscyklus tre måneder fra den tredje cyklus.

Blodprøver til måling af GM-CSF-niveauer vil blive taget på vaccinationsdagen, hver dag i 4 dage og derefter på dag 7 efter vaccination. Blodprøver for at vurdere sikkerheden ved vaccinationerne vil blive taget cirka en gang om ugen i en måned efter hver vaccination. Under undersøgelser af brystvaccinen og lignende vacciner i nyrecellekræft, prostatacancer, bugspytkirtelkræft og ikke-småcellet lungekræft udviklede lokale symptomer på hævelse og rødme på vaccinestedet mellem 2 og 7 dage efter vaccination. I denne undersøgelse, hvis forsøgspersonens vaccinationssted viser hævelse over 1 cm i diameter, vil der blive taget en hudbiopsi. Hudbiopsien vil blive evalueret for at bestemme, hvilke typer celler der er vigtige for immunresponset. Baseret på vores tidligere prækliniske og kliniske data vil biopsien blive taget på dag 3, og muligvis på dag 7, efter den første og tredje vaccination. Andre tests og evalueringer omfatter historie og fysisk undersøgelse, vitale tegn, CT af bryst, mave og bækken, nuklearmedicinsk knoglescanning, biopsi før vaccination, blod til immunovervågning og en hudtest for forsinket overfølsomhed (DTH) det er som en oprenset proteinderivat (PPD)-test og involverer injektion af stykker af et proteinantigen (HER-2/neu), der leveres af brystkræftvaccinen. Formålet med DTH-testen er at vurdere, om forsøgspersonen har udviklet et systemisk immunrespons på brystkræftvaccinen. Tumorkernenålebiopsier vil kun blive taget ved baseline og på dag 0 og +14 i vaccinecyklus 1.

Patienterne vil blive evalueret klinisk og med laboratorietests for tegn på sygdomsprogression efter hver cyklus eller når det på anden måde er klinisk indiceret. Computertomografi (CT-scanning) af brystet, maven og bækkenet og nuklearmedicinsk knoglescanning vil også blive udført for at evaluere sygdomsstatus før start af undersøgelsen, efter vaccinecyklus 3 og før og efter vaccinecyklus 4. Omkring hver tredje måned vil hjertefunktionen blive evalueret.