HER-2/Neu 과발현 전이성 유방암 치료를 위한 트라스투주맙, 시클로포스파미드 및 동종 GM-CSF 분비 유방 종양 백신

유방암은 여성의 암 사망 중 두 번째입니다. 2005년에 American Cancer Society는 212,240명의 새로운 침윤성 유방암 사례가 진단될 것이며 40,410명이 유방암으로 사망할 것으로 예측했습니다. 환자의 80%가 유방 및/또는 겨드랑이 림프절을 포함하는 국소 질환을 가지고 있지만, 약 절반은 파종성 질환으로 발전하여 궁극적으로 사망합니다. IV기 유방암은 일반적으로 호르몬제 또는 기존의 세포독성 약물로 관리됩니다. 종양은 이러한 치료에 빠르게 저항성을 갖게 됩니다. 면역요법은 약물 내성을 극복하기 위한 특히 매력적인 전략이며 부가적 또는 상승적 방식으로 기존 치료 방식과 통합될 수 있습니다. 면역 요법은 호르몬 요법과 화학 요법에 내성이 있을 수 있는 암세포를 파괴하기 위해 면역 체계가 활성화될 수 있다는 생각에 근거한 암 치료의 한 유형입니다. 백신은 항원(면역 체계를 활성화시키는 것)을 전달하여 면역 체계가 해당 항원을 가진 세포를 이물질로 인식하고 해당 항원을 표시하는 모든 세포를 파괴하는 일종의 면역 요법입니다.

동종 유방 종양 세포 백신은 유방암 환자의 종양 세포에서 개발된 두 가지 유형의 유방 종양 세포로 구성됩니다. 인간 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 유전자를 사용하여 유방 종양 세포를 유전적으로 변형시켜 GM-CSF를 분비하도록 하였다. GM-CSF는 면역 체계가 종양을 인식하고 파괴하도록 돕는 체내에서 만들어진 물질입니다. 백신 세포가 성장하거나 분열하는 것을 방지하기 위해 방사선을 조사했습니다. 세포 자체는 방사성이 아닙니다. 세포는 백신 접종일까지 냉동 보관됩니다. 각 백신의 총 세포 수는 500,000,000개이며 허벅지와 팔에 12회 주사됩니다. 각 백신에 대해 12회 주사 선택은 백신의 양과 여러 다른 부위에 주사할 경우 신체가 백신에 더 잘 반응할 수 있다는 발견에 근거합니다.

우리는 유방암 치료에 일반적으로 사용되는 두 가지 약물인 사이클로포스파미드 및 트라스투주맙과 함께 특정 시간 순서로 제공될 때 동종이계 GM-CSF 분비 유방암 백신의 안전성과 생체 활성을 테스트할 것을 제안합니다. 이 연구에서 사이클로포스파미드는 백신이 환자의 면역 체계를 활성화하도록 돕기 위해 평소보다 낮은 용량으로 사용됩니다. Trastuzumab은 유방암 치료에 일반적으로 사용되는 용량으로 제공되며 면역 반응을 증가시킬 수도 있습니다. 사용된 시클로포스파미드 및 트라스투주맙의 용량 및 일정은 유방암에 걸린 마우스에서 GM-CSF 분비 백신으로 약물을 테스트하는 것을 기반으로 하며 백신이 가장 강력한 항종양 면역을 유도할 수 있게 한 것입니다. 백신 세포의 용량은 췌장암에 대한 유사한 GM-CSF 분비 백신의 동일한 용량의 안전성을 기반으로 합니다. 이 유방암 백신은 또한 유방암 환자에게 단독으로, 사이클로포스파미드 및 다른 화학요법 약물인 독소루비신과 함께 투여되었습니다. 지금까지 사람들은 백신과 관련된 심각한 부작용이 없었지만 백신이 유방암을 치료하는지 알 수 있는 충분한 사람들이 백신을 접종받지 못했습니다. 이 백신은 실험적이며 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받지 않았습니다. 그러나 FDA는 이 연구에서 그 사용을 허용했습니다. 이것은 이 유방암 백신에 대한 두 번째 연구이며 Trastuzumab과 함께 이 백신을 테스트하는 첫 번째 연구입니다.

이 연구의 주요 목적은 HER-2/neu 과발현 IV기 유방암 환자에서 시클로포스파미드 및 트라스투주맙과 병용한 백신 요법의 안전성, 임상적 이점 및 생체 활성을 테스트하는 것입니다. 이 연구는 또한 시클로포스파미드가 조절 T 세포의 억제 영향을 제거할 수 있는지 여부와 Trastuzumab이 항원 처리 및 제시를 증가시킬 수 있는지 여부를 테스트할 것입니다. 이러한 약물 활동은 면역 체계가 더 잘 반응하도록 만들고 유방암 치료에서 백신의 효과를 강화할 수 있습니다.

이 연구는 HER-2/neu 과발현 전이성 유방암이 있는 남성과 여성을 대상으로 합니다. 동시 호르몬 요법 및/또는 비스포스포네이트(화학 요법 또는 기타 연구 요법이 아닌 표준 유방암 요법)는 허용됩니다. 환자는 과거에 Trastuzumab을 받았거나 이 연구에 참여하는 동안 계속 받을 수 있습니다. HER-2/neu 양성 유방암 환자 약 40명이 연구에 참여할 예정입니다. 20명 정도가 선별검사를 통과해 백신을 맞는다.

연구 대상자는 저용량의 사이클로포스파미드 및 트라스투주맙과 함께 특정한 시간 순서로 GM-CSF 유전자로 형질감염된 2개의 방사선 조사된 동종 유방암 세포주로 구성된 고정 용량의 동종 유방 종양 백신을 받게 됩니다. 환자는 -1일에 시클로포스파미드 300mg/m2를 투여받고 0일에 백신을 투여받게 됩니다. 주간 트라스투주맙은 사이클로포스파미드 투여와 일치하도록 시간을 정합니다. 연구 대상자는 3개월 주기의 백신 접종을 받게 되며, 세 번째 주기로부터 3개월 후에 네 번째 및 최종(추가) 백신 주기를 받게 됩니다.

GM-CSF 수준을 측정하기 위한 혈액 샘플은 백신 접종 당일, 4일 동안 매일, 그리고 백신 접종 후 7일째에 채취됩니다. 예방접종의 안전성을 평가하기 위한 혈액 샘플은 각 예방접종 후 한 달 동안 일주일에 한 번 정도 채취됩니다. 신세포암, 전립선암, 췌장암, 비소세포폐암에 대한 유방백신 및 ​​유사백신에 대한 연구에서 백신 접종 후 2일에서 7일 사이에 접종 부위에 부기와 발적의 국소 증상이 발생했습니다. 본 연구에서는 피험자의 접종 부위가 직경 1cm 이상의 부종을 보이면 피부 생검을 시행하게 됩니다. 피부 생검은 어떤 유형의 세포가 면역 반응에 중요한지 결정하기 위해 평가됩니다. 우리의 이전 전임상 및 임상 데이터를 기반으로 생검은 1차 및 3차 백신 접종 후 3일째, 가능하면 7일째에 수행됩니다. 기타 검사 및 평가에는 병력 및 신체 검사, 활력 징후, 흉부, 복부 및 골반 CT, 핵의학 뼈 스캔, 예방 접종 전 생검, 면역 모니터링을 위한 혈액, 지연형 과민증(DTH)에 대한 피부 검사가 포함됩니다. 이는 정제 단백질 유도체(PPD) 검사와 유사하며 유방암 백신에 의해 전달되는 단백질 항원(HER-2/neu) 조각을 주입하는 것과 관련됩니다. DTH 테스트의 목적은 피험자가 유방암 백신에 대한 전신 면역 반응을 일으켰는지 여부를 평가하는 것입니다. 종양 코어 바늘 생검은 기준선에서 그리고 백신 주기 1의 0일과 +14일에만 얻을 것입니다.

환자는 각 주기 후 또는 달리 임상적으로 지시될 때 질병 진행의 증거에 대해 임상 및 실험실 테스트를 통해 평가될 것입니다. 흉부, 복부 및 골반의 컴퓨터 단층촬영(CT 스캔)과 핵의학 뼈 스캔도 연구 시작 전, 백신 3주기 후, 백신 4주기 전후에 질병 상태를 평가하기 위해 수행됩니다. 약 3개월마다 심장 기능을 평가합니다.