Le trastuzumab, le cyclophosphamide et un vaccin antitumoral du sein sécrétant du GM-CSF allogénique pour le traitement du cancer du sein métastatique surexprimant HER-2/Neu

Le cancer du sein se classe au deuxième rang des décès par cancer chez les femmes. En 2005, l'American Cancer Society a estimé que 212 240 nouveaux cas invasifs de cancer du sein seront diagnostiqués et prédit que 40 410 décès résulteront du cancer du sein. Alors que 80 % des patients présentent une maladie locorégionale impliquant le sein et/ou les ganglions lymphatiques axillaires, environ la moitié développent une maladie disséminée et finissent par en mourir. Le cancer du sein de stade IV est généralement pris en charge avec des agents hormonaux ou des médicaments cytotoxiques conventionnels. Les tumeurs deviennent rapidement résistantes à ces traitements. L'immunothérapie est une stratégie particulièrement attrayante pour surmonter la résistance aux médicaments et peut être intégrée aux modalités thérapeutiques existantes de manière additive ou synergique. L'immunothérapie est un type de traitement du cancer basé sur l'idée que le système immunitaire peut être activé pour détruire les cellules cancéreuses qui pourraient être résistantes à l'hormonothérapie et à la chimiothérapie. Un vaccin est une sorte d'immunothérapie qui délivre un antigène (quelque chose qui active le système immunitaire) afin que le système immunitaire reconnaisse les cellules contenant cet antigène comme étrangères et détruise toutes les cellules qui présentent cet antigène.

Le vaccin allogénique de cellules tumorales mammaires se compose de deux types de cellules tumorales mammaires développées à partir des cellules tumorales de patientes atteintes d'un cancer du sein. Le gène humain du facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) a été utilisé pour modifier génétiquement les cellules tumorales du sein afin de sécréter le GM-CSF. Le GM-CSF est une substance fabriquée par l'organisme qui aide le système immunitaire à reconnaître une tumeur et à la détruire. Les cellules vaccinales ont été irradiées pour les empêcher de croître ou de se diviser. Les cellules elles-mêmes ne sont pas radioactives. Les cellules sont conservées congelées jusqu'au jour de la vaccination. Le nombre total de cellules dans chaque vaccin sera de 500 000 000, réparties en douze injections administrées dans les cuisses et les bras. Le choix de douze injections pour chaque vaccin est basé sur le volume du vaccin et sur la découverte que le corps a de meilleures chances de répondre au vaccin s'il est injecté dans un certain nombre de zones différentes.

Nous proposons de tester l'innocuité et la bioactivité d'un vaccin allogénique sécrétant du GM-CSF contre le cancer du sein lorsqu'il est administré selon une séquence spécifiquement chronométrée avec le cyclophosphamide et le trastuzumab, deux médicaments couramment utilisés pour traiter le cancer du sein. Dans cette étude, le cyclophosphamide est utilisé à des doses plus faibles que d'habitude pour aider le vaccin à activer le système immunitaire du patient. Le trastuzumab sera administré à des doses couramment utilisées pour traiter le cancer du sein et il peut également augmenter la réponse immunitaire. La dose et la programmation du cyclophosphamide et du trastuzumab utilisés sont basées sur le test des médicaments avec un vaccin sécrétant du GM-CSF chez des souris atteintes d'un cancer du sein, et sont celles qui ont permis au vaccin d'induire l'immunité antitumorale la plus puissante. La dose de cellules vaccinales est basée sur l'innocuité de la même dose d'un vaccin similaire sécrétant du GM-CSF contre le cancer du pancréas. Ce vaccin contre le cancer du sein a également été administré à des personnes atteintes d'un cancer du sein seul, et avec du cyclophosphamide et un autre médicament chimiothérapeutique, la doxorubicine. À ce jour, les gens n'ont eu aucun effet secondaire grave lié au vaccin, mais trop peu de gens ont reçu le vaccin pour savoir s'il traite le cancer du sein. Le vaccin est expérimental et n'a pas été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Cependant, la FDA a autorisé son utilisation dans cette étude de recherche. Il s'agit de la deuxième étude de ce vaccin contre le cancer du sein et de la première étude à tester ce vaccin avec le trastuzumab.

Les principaux objectifs de cette étude sont de tester l'innocuité, les avantages cliniques et la bioactivité de la thérapie vaccinale en association avec le cyclophosphamide et le trastuzumab chez des patientes atteintes d'un cancer du sein de stade IV surexprimant HER-2/neu. Cette étude permettra également de tester si le cyclophosphamide peut éliminer l'influence suppressive des lymphocytes T régulateurs et si le trastuzumab peut augmenter le traitement et la présentation de l'antigène. Ces activités médicamenteuses peuvent améliorer la réaction du système immunitaire et renforcer les effets du vaccin dans le traitement du cancer du sein.

L'étude est ouverte aux hommes et aux femmes atteints d'un cancer du sein métastatique surexprimant HER-2/neu. L'hormonothérapie et/ou les bisphosphonates (traitement standard du cancer du sein qui n'est pas une chimiothérapie ou un autre traitement expérimental) sont autorisés. Les patients peuvent avoir reçu du trastuzumab dans le passé ou continuer à le prendre tout en participant à cette étude. Environ 40 personnes atteintes d'un cancer du sein HER-2/neu positif participeront à l'étude. Une vingtaine passeront les tests de dépistage et recevront le vaccin.

Les sujets de recherche recevront une dose fixe du vaccin allogénique contre la tumeur du sein consistant en deux lignées cellulaires allogéniques irradiées du cancer du sein transfectées avec le gène GM-CSF dans une séquence spécifiquement chronométrée avec une faible dose de cyclophosphamide et de trastuzumab. Les patients recevront 300 mg/m2 de cyclophosphamide au jour -1 et le vaccin au jour 0. Le trastuzumab hebdomadaire sera programmé pour coïncider avec l'administration de cyclophosphamide. Les sujets de recherche recevront trois cycles de vaccination mensuels, avec un quatrième et dernier cycle de vaccination (rappel) trois mois après le troisième cycle.

Des échantillons de sang pour mesurer les niveaux de GM-CSF seront prélevés le jour de la vaccination, tous les jours pendant 4 jours, puis le jour 7 après la vaccination. Des échantillons de sang pour évaluer la sécurité des vaccinations seront prélevés environ une fois par semaine pendant un mois après chaque vaccination. Au cours des études sur le vaccin du sein et des vaccins similaires sur le cancer du rein, le cancer de la prostate, le cancer du pancréas et le cancer du poumon non à petites cellules, des symptômes locaux de gonflement et de rougeur se sont développés au site vaccinal entre 2 et 7 jours après la vaccination. Dans cette étude, si le site de vaccination du sujet présente un gonflement de plus de 1 cm de diamètre, une biopsie cutanée sera effectuée. La biopsie cutanée sera évaluée pour déterminer quels types de cellules sont importants pour la réponse immunitaire. Sur la base de nos données précliniques et cliniques antérieures, la biopsie sera réalisée au jour 3, et éventuellement au jour 7, après les première et troisième vaccinations. D'autres tests et évaluations comprennent les antécédents et l'examen physique, les signes vitaux, la tomodensitométrie du thorax, de l'abdomen et du bassin, la scintigraphie osseuse en médecine nucléaire, la biopsie pré-vaccination, le sang pour la surveillance immunitaire et un test cutané pour l'hypersensibilité de type retardé (DTH) cela ressemble à un test de dérivé protéique purifié (PPD) et implique l'injection de morceaux d'un antigène protéique (HER-2/neu) qui est délivré par le vaccin contre le cancer du sein. Le but du test DTH est d'évaluer si le sujet de recherche a développé une réponse immunitaire systémique au vaccin contre le cancer du sein. Les biopsies à l'aiguille du trocart tumoral seront obtenues au départ et aux jours 0 et +14 du cycle de vaccination 1 uniquement.

Les patients seront évalués cliniquement et avec des tests de laboratoire pour des preuves de progression de la maladie après chaque cycle ou lorsqu'autrement indiqué cliniquement. Une tomodensitométrie (CT scan) du thorax, de l'abdomen et du bassin et une scintigraphie osseuse en médecine nucléaire seront également effectuées pour évaluer l'état de la maladie avant le début de l'étude, après le cycle de vaccination 3 et avant et après le cycle de vaccination 4. Environ tous les trois mois, la fonction cardiaque sera évaluée.