Trastuzumab, ciclofosfamida y una vacuna alogénica contra el tumor de mama secretor de GM-CSF para el tratamiento del cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER-2/Neu

El cáncer de mama ocupa el segundo lugar entre las muertes por cáncer en las mujeres. En el año 2005, la Sociedad Estadounidense del Cáncer estimó que se diagnosticarán 212.240 nuevos casos invasivos de cáncer de mama y predice que el cáncer de mama provocará 40.410 muertes. Mientras que el 80% de los pacientes presentan enfermedad locorregional que afecta la mama y/o los ganglios linfáticos axilares, alrededor de la mitad desarrollan enfermedad diseminada y finalmente mueren a causa de ella. El cáncer de mama en etapa IV generalmente se trata con agentes hormonales o medicamentos citotóxicos convencionales. Los tumores rápidamente se vuelven resistentes a estos tratamientos. La inmunoterapia es una estrategia particularmente atractiva para superar la resistencia a los medicamentos y puede integrarse con las modalidades terapéuticas existentes de forma aditiva o sinérgica. La inmunoterapia es un tipo de tratamiento para el cáncer basado en la idea de que el sistema inmunitario puede activarse para destruir las células cancerosas que podrían ser resistentes a la terapia hormonal y la quimioterapia. Una vacuna es un tipo de inmunoterapia que administra un antígeno (algo que activa el sistema inmunitario) para que el sistema inmunitario reconozca las células con ese antígeno como extrañas y destruya cualquier célula que muestre ese antígeno.

La vacuna alogénica de células tumorales de mama consta de dos tipos de células tumorales de mama desarrolladas a partir de células tumorales de pacientes con cáncer de mama. El gen del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos humanos (GM-CSF) se usó para modificar genéticamente las células tumorales de mama para secretar GM-CSF. GM-CSF es una sustancia producida por el cuerpo que ayuda al sistema inmunitario a reconocer un tumor y destruirlo. Las células de la vacuna se irradiaron para evitar que crecieran o se dividieran. Las propias células no son radiactivas. Las células se almacenan congeladas hasta el día de la vacunación. El número total de células en cada vacuna será de 500.000.000, repartidas en doce inyecciones aplicadas en muslos y brazos. La elección de doce inyecciones para cada vacuna se basa en el volumen de la vacuna y en el hallazgo de que el cuerpo tiene una mejor oportunidad de responder a la vacuna si se inyecta en varias áreas diferentes.

Proponemos probar la seguridad y la bioactividad de una vacuna alogénica contra el cáncer de mama que secreta GM-CSF cuando se administra en una secuencia de tiempo específica con ciclofosfamida y trastuzumab, dos medicamentos comúnmente utilizados para tratar el cáncer de mama. En este estudio, la ciclofosfamida se usa en dosis más bajas de lo habitual para ayudar a la vacuna a activar el sistema inmunológico del paciente. Trastuzumab se administrará en las dosis que se usan comúnmente para tratar el cáncer de mama y también puede aumentar la respuesta inmunitaria. La dosis y el calendario de ciclofosfamida y trastuzumab utilizados se basan en probar los fármacos con una vacuna secretora de GM-CSF en ratones que contraen cáncer de mama, y ​​son los que permitieron que la vacuna indujera la inmunidad antitumoral más potente. La dosis de las células vacunales se basa en la seguridad de la misma dosis de una vacuna secretora de GM-CSF similar para el cáncer de páncreas. Esta vacuna contra el cáncer de mama también se ha administrado a personas con cáncer de mama sola y con ciclofosfamida y otro fármaco de quimioterapia, la doxorrubicina. Hasta la fecha, las personas no han tenido efectos secundarios graves relacionados con la vacuna, pero no hay suficientes personas que hayan recibido la vacuna para saber si trata el cáncer de mama. La vacuna es experimental y no ha sido aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). Sin embargo, la FDA ha permitido su uso en este estudio de investigación. Este es el segundo estudio de esta vacuna contra el cáncer de mama y el primer estudio que prueba esta vacuna con Trastuzumab.

Los objetivos principales de este estudio son probar la seguridad, el beneficio clínico y la bioactividad de la terapia con vacunas en combinación con ciclofosfamida y trastuzumab en pacientes con cáncer de mama en estadio IV que sobreexpresa HER-2/neu. Este estudio también evaluará si la ciclofosfamida puede eliminar la influencia supresora de las células T reguladoras y si Trastuzumab puede aumentar el procesamiento y la presentación de antígenos. Estas actividades farmacológicas pueden hacer que el sistema inmunitario reaccione mejor y potenciar los efectos de la vacuna en el tratamiento del cáncer de mama.

El estudio está abierto a hombres y mujeres con cáncer de mama metastásico que sobreexpresa HER-2/neu. Se permite la terapia hormonal y/o bisfosfonatos concurrentes (terapia estándar para el cáncer de mama que no es quimioterapia u otra terapia en investigación). Los pacientes pueden haber recibido Trastuzumab en el pasado o continuar tomándolo mientras participaban en este estudio. Unas 40 personas con cáncer de mama positivo para HER-2/neu participarán en el estudio. Alrededor de 20 pasarán las pruebas de detección y recibirán la vacuna.

Los sujetos de investigación recibirán una dosis fija de la vacuna alogénica contra el tumor de mama que consta de dos líneas celulares de cáncer de mama alogénicas irradiadas transfectadas con el gen GM-CSF en una secuencia de tiempo específico con una dosis baja de ciclofosfamida y trastuzumab. Los pacientes recibirán 300 mg/m2 de ciclofosfamida el día -1 y la vacuna el día 0. Trastuzumab semanal se programará para que coincida con la administración de ciclofosfamida. Los sujetos de investigación recibirán tres ciclos de vacunación mensuales, con un cuarto y último ciclo de vacunación (refuerzo) tres meses después del tercer ciclo.

Se tomarán muestras de sangre para medir los niveles de GM-CSF el día de la vacunación, todos los días durante 4 días y luego el día 7 después de la vacunación. Se tomarán muestras de sangre para evaluar la seguridad de las vacunas aproximadamente una vez por semana durante un mes después de cada vacunación. Durante los estudios de la vacuna de mama y vacunas similares en cáncer de células renales, cáncer de próstata, cáncer de páncreas y cáncer de pulmón de células no pequeñas, se desarrollaron síntomas locales de hinchazón y enrojecimiento en el sitio de la vacuna entre 2 y 7 días después de la vacunación. En este estudio, si el sitio de vacunación del sujeto muestra una hinchazón de más de 1 cm de diámetro, se tomará una biopsia de piel. La biopsia de piel se evaluará para determinar qué tipos de células son importantes para la respuesta inmunitaria. Según nuestros datos preclínicos y clínicos anteriores, la biopsia se tomará el día 3, y posiblemente el día 7, después de la primera y la tercera vacunación. Otras pruebas y evaluaciones incluyen antecedentes y examen físico, signos vitales, tomografía computarizada del tórax, el abdomen y la pelvis, gammagrafía ósea de medicina nuclear, biopsia previa a la vacunación, sangre para el control inmunológico y una prueba cutánea para hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) que es como una prueba de derivado de proteína purificada (PPD) e implica inyectar fragmentos de un antígeno de proteína (HER-2/neu) que es administrado por la vacuna contra el cáncer de mama. El propósito de la prueba DTH es evaluar si el sujeto de investigación ha desarrollado una respuesta inmune sistémica a la vacuna contra el cáncer de mama. Las biopsias con aguja gruesa del tumor se obtendrán al inicio y en los días 0 y +14 del ciclo de vacunación 1 únicamente.

Los pacientes serán evaluados clínicamente y con pruebas de laboratorio para detectar evidencia de progresión de la enfermedad después de cada ciclo o cuando esté clínicamente indicado. También se realizará una tomografía computarizada (TC) del tórax, el abdomen y la pelvis y una exploración ósea de medicina nuclear para evaluar el estado de la enfermedad antes de comenzar el estudio, después del ciclo de vacunación 3 y antes y después del ciclo de vacunación 4. Aproximadamente cada tres meses se evaluará la función cardíaca.